Menopause: Az Észak-Amerikai Menopausa Társaság folyóirata

Vol.11 No. 1pp. 11-33

DOI: 10.1097/01.GME.000018177.8544271

A NAMS hőhullámmal kapcsolatos állásfoglalása

CÍM:

A menopausa vazomotor tüneteinek kezelése:

Az Észak-Amerikai Menopausa Társaság állásfoglalása

A The North American Menopause Society (NAMS) elnöksége a kéziratot szerkesztőbizottság segítségével állította össze, melynek tagjai: Nanette F. Santoro, MD (elnök); Thomas B. Clarkson, DVM; Robert R. Freedman, PhD; Adriane J. Fugh-Berman, MD; Charles L. Loprinzi, MD; és Nancy King Reame, MSN, PhD, FAAN. A szerkesztett, javított változatot a NAMS elnöksége 2003 októberében fogadta el.

Levelezési cím, kivonat kérés: NAMS, P.O. Box 94527, Cleveland, OH 44101, USA.

KIVONAT

Tárgy: a menopausa vazomotor tüneteinek kezelésével kapcsolatos bizonyítékokon alapuló állásfoglalás kidolgozása.

A vizsgálat menete: Az Észak-Amerikai Menopausa Társaság (NAMS), a terület szaktekintélyeit, gyakorló orvosokat és kutatóorvosokat kért fel a szakirodalom tényeken alapuló áttekintésének elkészítésére. A munkájukat a NAMS igazgatótanácsa felülbírálta és jóváhagyta.

Eredmények: Enyhébb hőhullámok esetén életmódváltás, ezen belül a maghőmérséklet emelkedésének elkerülése, rendszeres testedzés, és megfelelő légzéstechnika mellékhatások nélkül bizonyos mértékig hatásos volt. Elegendő klinikai vizsgálat hiányában, a recept nélküli kapható készítmények közül sem megerősíteni, sem elvetni nem tudjuk a szójaételek, vagy izoflavonoid-táplálék-kiegészítők (szójából vagy vörös heréből), Cimicifuga vagy E-vitamin hatékonyságát. Rövid idejű alkalmazásuk során nem merült fel komolyabb mellékhatás. Klinikai vizsgálatok szerint a dong quai, ligetszépe-olaj, ginzeng, kínai gyógyfű keverék, akupunktura vagy mágnestherápia hatástalan. Kevés adat támogatja a progeszteron-krémek helyi alkalmazásának eredményességét; az egyéb progeszteron készítményekre is érvényes általános biztonsági szempontok betartása szükséges alkalmazásuknál. Az édesgyökér hőhullámok mérséklésében kifejtett szerepét nem vizsgálták.

A vényre felírható lehetőségek közül az antidepresszáns venlafaxin, paroxetin, és flouxetin, az anticonvulzív gabapentin mutatott némi eredményt, toleranciájuk is megfelelő volt. Két antihipertenzív szer a clonidine és a metildopa, mérsékelten hatásosnak bizonyultak, de komoly mellékhatásokat okoztak. A közepes, és erős hőhullámok esetén az ösztrogén therápia (ET) egymagában vagy progeszteronnal (EPT) kombinálva vagy akár ösztrogén-progeszteron fogamzásgátló tablettaként szignifikánsan mérsékelték a hőhullámok gyakoriságát és számát is. Az ET/EPT klinikai vizsgálatai alkalmazásukat a következő mellékhatásokkal hozták összefüggésbe: emlőrák, stroke, tromboembolizmus. Számos progesztogén (akár orálisan vagy intramuszkulárisan) hatásos volt a hőhullámokra, beleértve az emlőrákon átesetteket is, bár hosszú távú biztonságos alkalmazásáról nem áll adat rendelkezésünkre.

Következtetés: Az enyhe vazomotor tüneteket mutató asszonyok esetén az életviteli változásokon kívül, vagy ezekkel együtt a NAMS ajánlja a vény nélkül alkalmazható étrendi izoflavonoidokat, a Cimicifugát vagy az E-vitamint. Vényre kapható szisztémás hatású ösztrogén tartalmú készítmények maradnak továbbra is a közepesen erős, vagy az erős hőhullámok standard ellenszerei. Kontraindikáció, vagy aggály esetén szóba jöhet a progesztogén, venlafaxine, flouxetin vagy a gabapentin. A gyakorló orvosoknak javasoljuk, hogy vonják be az asszonyokat is a therápia kiválasztásának folyamatába, hogy maguk is kellően mérlegelhessék az adott therápia előnyeit és esetleges hátrányait, azaz a tudományos ismeretek bizonytalanságából adódó kockázatot. A kiválasztott kezeléstől függetlenül időről időre a páciens felülvizsgálatát meg kell ejteni, hiszen a nők legnagyobb részének panaszai idővel spontán szűnnek bármiféle therápia nélkül is.

Kulcsszavak: menopausa – vazomotor tünetek – hőhullámok – ösztrogén – progesztogen – hormon therápia – antidepresszáns – izoflavonoidok –Cimicifuga– E-vitamin – gabapentin.

Az észak-amerikai klinikai gyakorlat sztenderdjének meghatározásához a NAMS kialakította bizonyítékokon alapuló, a menopausa vazomotor tüneteinek kezelésére vonatkozó állásfoglalását.

MÓDSZER

A szerkesztőbizottság tagjai a klinikumban és a kutatásban részt vevő szakembereket felkérték a publikált adatok, felhalmozott bizonyítékok, következtetések összegyűjtésre, valamint ajánlás kidolgozására. Amennyiben a bizonyíték ellentmondásosnak vagy nem elegendőnek bizonyult a következtetés kialakítására, véleményüket konszenzus alapján alakították ki. (A gyakorlati paraméter sztenderdet a NAMS állásfoglalásaival kapcsolatban a korábbi szerkesztőségi véleményben foglaltuk össze). ¹

Jelen állásfoglalás alapjául a MEDLINE adatbázis vazomotor tünet-együttes kezelésére szolgáló tudományos irodalmát használtuk fel. Elsőbbséget kapott a random, ellenőrzött klinikai vizsgálat, ezek szisztematikus felülvizsgálata, meta-analízise, melyek a más helyütt leírt bizonyítási szinteket vettek alapul. ^2-4 Áttekintettük egyéb bizonyítékon alapuló konklúziókat is. A NAMS vezetőségi bizottmánya volt felelős a végleges formáért, valamint a dokumentum felülvizsgálatáért. Amennyiben újabb kutatási eredmények alapvetően megváltoztatnák a jelen állásfoglalásunkat e publikáció frissített változata fog megjelenni.

Az állásfoglalás tárgya a peri- és a postmenopausa vazomotor tüneteinek, klinikai adatainak feldolgozása valamint a leghatásosabb kezelési módok ajánlása. A kutatások sokszor nem különböztetik meg a spontán menopausa által és az indukált menopusa által okozott tüneteket, bár azt tartják, hogy az utóbbi lényegesen gyakoribb és erősebb panaszokkal jár. Az állásfoglalás nem foglalkozik a menopausán kívüli okok által indukált vazomotor tünetegyüttessel, mint például a hipogonadizmussal, alacsony szérum gonadotropin szinttel, vagy a gonadotróp hormon agonista therápiával. Másfelől viszont foglalkozik az emlőrákon átesett poszt- vagy perimenopausában levő asszonyokkal is. Bár az ő vazomotor tüneteik kapcsolatban lehetnek az emlőrák elleni therápiában használatos szerekkel (pl. tamoxifen), joggal feltételezhetjük, hogy a megfigyelt therápiás eredmények, még ha a fiziológiai mechanizmus különbözhet is, a természetes postmenopausában levő asszonyoknál is alkalmazhatók. Végül, - bár az itt tárgyalt információk nemzetközi szinten is hasznosíthatók,- vizsgálódásunk az Egyesült Államok és Kanada klinikai gyakorlatában elérhető therápiás módozatokra korlátozódott.

ÁTTEKINTÉS

A menopausa vazomotor instabilitási tüneteit hőhullámként (’hot flash’) szokták meghatározni. A hőhullám ismétlődő, kipirulással, izzadással járó átmeneti epizód, mely a meleg érzettől az arcon és a felsőtesten kialakuló erőteljes felhevülésig változó intenzitású, és sokszor borzongás (’chill’) követi ⁵. A hőhullámot, mely éjszaka, alvás közben megizzasztja az asszonyokat éjszakai izzadásnak (’night sweat’) nevezhetjük.

A hőhullám vagy vazomotor szimptóma fogalmán sokszor ugyanazt a jelenséget írják le. A NAMS meghatározása alapján a vazomotor szimptóma magában foglalja, mind a nappali, mind az éjszakai hőhullámokat. N.B: A NAMS a ’hot flash’ megnevezést részesíti előnyben a ’hot flush’-sal szemben.

A hőhullám a perimenopausát „fémjelzi”. Bár a hőhullám kialakulásának pontos okát még nem sikerült meghatározni, valószínűsíthető, hogy a menopausa endogén ösztrogén koncentráció változásának szerepe lehet benne. Ugyanakkor azt is látnunk kell, hogy az endogén ösztrogén-koncentráció szint önmagában nem határozza meg a hőhullámok gyakoriságát, vagy erősségét.

A legtöbb hőhullám enyhe vagy közepes intenzitású, jellemző, hogy kezelés nélkül is elmúlik, de ennek pontos idejét nem határozhatjuk meg előre. Sok észak-amerikai asszony azoban kezelendőnek ítéli meg a hőhullámait. A rendelkezésre álló therápia nem „gyógyítja” a hőhullámokat, de kifejezett enyhülést nyújt.

A publikáció célja, hogy számba vegye a hőhullám kezelésének lehetőségeit, kitekintést ad az epidemológiai, etiológiai és fiziológiai háttér ismeretekre is.

EPIDEMOLÓGIAI háttér

A hőhullám az egyik legelső, szembetűnő jele a közelgő menopausának. Az egyik elemzés szerint⁵ a perimenopausában egyre gyakoribbá válik, a postmenopausa első két évében éri el tetőfokát, majd idővel eltűnik. Egy hosszú távú vizsgálat során 436 USA-béli 35-47⁶ év közötti nőt vizsgálták. 31%-uknak már a menstruációs ciklus szabálytalanságának megjelenése, vagy a szérum ösztrogén szint változása előtt volt hőhulláma.

A legtöbb asszony 6 hónaptól 2 évig tartó időszakban, némelyek akár 10 évig, vagy még hosszabban is tapasztalt hőhullámot.⁵ Egy svéd vizsgálat szerint a 72 éves asszonyok 9%-ának van hőhulláma. ⁷

A perimenopausa során a hőhullám rendszertelenül (havonta, hetente) vagy sűrűn (óránként) az egyedre jellemző gyakorisággal jelentkezik. 24 órás ritmus szerint, a hőhullámok gyakorisága a kora esti órákban a legnagyobb, mintegy 3 órányi késéssel követve a maghőmérséklet csúcsát. ⁸

A hőhullámok gyakorisága nagyon erősen változó: Az USA-ban a Massachusetts Women’s Health Society⁹ által 454 nő populációjában végzett hosszú távú vizsgálat során 75%-uk tapasztalt hőhullámot a perimenopausából a postmenopausában érve, a középérték 3,8 év időtartam volt. Más egyesült államok-beli vizsgálat más adatokról számol be.

Az Egyesült Államokon kívül még inkább szórnak a kapott adatok, a hong-kongi ¹⁰10%-tól, 62% Ausztrália¹¹, 68% Kanada¹², vagy a 83% Nagy-Britanniában^13,14 kapottakig. A különbség okai ismeretlenek.

Az Egyesült Államok gyakorisági adatai szintén szórnak etnikai/rassz minták szerint. Egy multietnikus keresztmetszeti vizsgálatból (Study of Women’s Heath Across the Nation: SWAN) ‑ melyet 16065 fő 40-55 éves alanyon végeztek ‑ kiderült, hogy az afro-amerikai nők 45,6%-ának volt hőhulláma, őket a latin (azaz mexikói és dél-amerikai származásúak) (35.4%), a kaukázusi (indo-európai eredetűek) (31.2%) majd a kínai (20.5%), és a japán etnikum (17.6%) követte.¹⁵

Az SWAN legutóbbi adatai alapján azonban az etnikai hovatartozásnál a testtömegindex pontosabb jelzője lehet a hőhullámok várható gyakoriságának.¹⁶

A kétoldali petefészek-eltávolítás kifejezettebbbtünetekkel járhat, mint a spontán menopausa. Az egyesült-államokbeli kétoldali oophorectomián átesett asszonyok mintegy, 90%-a számol be róla.^17,18 Idővel a tüneteik hasonlóvá válnak azokéhoz, akik természetesen jutottak el a menopausába.¹⁸

A premenstruális panaszokhoz társulhat a hőhullám is a perimenopausában levő nők között a Melbourne Women’s Midlife Health Project adatai szerint¹¹. A perimenopausában levők közül a premenstruális panaszokkal küszködők 47% tapasztalt hőhullámot, míg a panaszmentes asszonyoknak csak 32%-a. (odds ratio: 1.42; 95% CI: 1.04-1.93).

Az életmódbeli és a szociális különbséget is szerepet játszhatnak a hőhullámok gyakoriságának kialakulásában:

· A meleg külső hőmérséklet növeli a test maghőmérsékletét, ennek megfelelően sokkal könnyebb elérni az izzadási küszöböt. Az alacsonyabb hőmérséklet a hőhullámok ritkább előfordulásával társul.^19,20

· Korábban az a nézet terjedt el, hogy a hőhullámok gyakorisága fordított arányban áll a testtömeg indexxel (BMI) hiszen az ösztradiol szintre a zsírszövetben végbemenő aromatizáció van hatással. A SWAN-ban, 40 – 55 éves korú asszonyok között a magas, (≥27 kg/m²) BMI a alapján, meg lehetet jósolni a gyakori hőhullámokat (OR, 1.15-1.18; 95% CI, 1.04-1.32).¹⁵ Egy, a 1,087 pre- és perimenopausában levő 40-60 éves nőt vizsgáló tanulmány szerint a magas BMI (>30 kg/m²) velejárója volt a közepes vagy erős hőhullámok gyakori előfordulása, míg a kisebb BMI (<24.9 kg/m²) kevesebb hőhullámszámmal társult. Ezzel szemben postmenopausásokban nem lehetett a nagyobb BMI és a hőhullámok gyakoribb volta közötti kapcsolatot kimutatni.²¹ Eszerint azt gondolhatnánk, hogy ‑ legalább is a pre- és perimenopausában ‑ még ha az ösztradiol szint növekedését okozná is a nagyobb testzsír tömeg annak szigetelő funkciója hatást gyakorolva a maghőmérsékletre mégis a hőhullámok számának emelkedését eredményezi.

· A SWAN¹⁵ szerint a cigarettázás (az aktuális és leszokás után is) növeli a hőhullám kialakulásának esélyét. (OR, 1.24-1.68; 95% CI, 1.12-1.94), talán az ösztrogén anyagcserében játszott szerepe révén. Az eredményt más tanulmány is megerősíti.^21,22 Whiteman és munkatársai által végzett vizsgálatok²¹ azt találták, hogy az aktuális fogyasztóknak nagyobb volt az esélye mind a naponta visszatérő közepes, mind az erős hőhullám kialakulására, és hogy annál több hőhullámuk volt, mennél többet cigarettáztak.

· Szintén a SWAN eredményei között szerepel, hogy az alacsony fizikai aktivitás kedvez a hőhullámok kialakulásának. (OR, 1.33-1.71; 95% CI, 1.16-2.07).¹⁵ Ezzel együtt, egy másik vizsgálat szerint a testmozgás kiválthatja a hőhullámot a szimptómás asszonyoknál.²³ Bár a kimerítő gyakorlatok edzetlen nők esetén kiválthatják a hőhullámot, a napi rendszeres mozgás hatására számuk csökken.^24,25

· Az alacsony szocioökönómiai státusz a SWAN szerint egy újabb tényezője a magas hőhullám gyakoriságnak. (OR, 1.22-1.85).¹⁵

· Az eddig generált klinikai bizonyítékok nem támasztják alá a hőhullámok számának és erősségének és bizonyos egyéb kiváltó tényezők kapcsolatát, mint például az érzelmi stressz, egyes ételek fogyasztása (pl. meleg vagy fűszeres ételek), italok (kávé vagy alkohol), annak ellenére, hogy ez korábban elfogadott volt. A Melbourne Women’s Midlife Health Project¹¹ nem talált szignifikáns kapcsolatot az alkoholfogyasztás és a hőhullámok száma között.

ETIOLÓGIAI TÉNYEZŐK

A hőhullámok kialakulásának igazi oka nem ismert, bár úgy tűnik hipotalamikus eredetű. A menopausa mindazonáltal nem az egyetlen feltétele kialakulásuknak. Egyéb tényezők, mint például a pajzsmirigy betegségek, epilepszia, fertőzések, insulinoma, pheochromocytoma, rákos tünetek, leukémia, hasnyálmirigy tumor, autoimmun rendellenességek, és mast-cell rendellenességek. A gyógyszerek közül a tamoxifen és a raloxifene is kiválthat hőhullámot.

Endocrinologia

A hőhullám kialakulásában az ösztrogén játszik fő szerepet, akár a spontán menopauza során, melyben az ösztrogén szint hullámzik, vagy az indukált menopausában, amikor az ösztrogénszint hirtelen csökken. A hőhullámok kialakulásának nagyobb esélye van az endogén plazma ösztrogén koncentráció csökkentésekor, vagy az ösztrogén therápia megszűntetésekor, mint egy eleve alacsony szint esetén. A postmenopausában levő asszonyok endogén ösztrogén koncetrációjának mérésekor az aktuális ösztradiol szint alapján nem lehetett megjósolni a hőhullám megjelentét, vagy elmaradását. ^26-28

Számos egyéb tényező játszik közre az ösztrogén jel továbbításában, kialakítva az egyén hőhullám kialakulására való fogékonyságát. Számottevő bizonyíték szól amellett, hogy a központi noradrenerg rendszerben, az α₂-adrenerg receptorok szerepet játszanak²⁹, és hogy a hőszabályozásban fontos szerepet játszó noradrenalin-szint, legalább is részben irányítja a folyamatot.³⁰ Mindehhez adalékként egy tanulmány beszámol arról, hogy a hőhullámok gyakorisága, a keringésben lévő ösztrogén változatlan szintje mellett is, szignifikánsan csökken az α₂-adrenerg antagonista, az orálisan adott klonidin hatására. ³¹ Bizonyíték van arra is, hogy a gonadális szteroidok megváltoztatják a központi noradrenerg aktivitást. ³²

A posztmenopausa tüneteivel bajlódó asszonyok plazmájában magasabb a noradrenalin egyik anyagcseretermékének, a 3-metoxi-4-hidroxifenilglikolnak (MHPG) a szintje a tünetmentesekhez képest, sőt ez a szint minden egyes hőhullámmal még tovább növekedik. ³³ A magas MHPG-szint az egész testre terjedő megnövekedett szimpatikus aktivitással jár együtt.³⁴ Viszont a noradrenalin perifériás anyagcseretermékének, a vanillinmandula-savnak a szintje, nem változik a hőhullámok során.³⁵ Mindezek alapján felállítható a hipotézis, miszerint a központi noradrenalin szint alakulása a hőhullám kiváltásának egyik tényezője.

Bizonyos szimpatikus aktivitást befolyásoló gyógyszerek köztudottan hatnak a hőhullámokra. Klinikai vizsgálatok során az α₂-adrenerg agonista klonidin csökkentette a központi noradrenerg aktivitást, és ezzel együtt a hőhullámok gyakoriságát is.^36,37 Ezzel szemben az α₂-adrenerg antagonista yohimbine növelte a centrális noradrenerg aktivitást és hőhullámot váltott ki.²⁹

A gonadotropinok és az ópiátok szerepét szintén vizsgálták, de egyértelmű összefüggést nem sikerült bizonyítani. A gonadotropin koncentráció-változás kiértékelése, ezen belül elsősorban a luteinizáló hormoné, felvetett egy esetleges összefüggést a hőhullámokkal. Annak ellenére, hogy bizonyos ideiglenes kapcsolat kimutatható volt ^38,39, következetesebb vizsgálódás nem mutatott ok-okozati összefüggést. ^40-43 Akut luteinizáló hormon szint ingadozások tehát nem tehetőek felelőssé a hőhullámok fellépéséért.

Az opioiderg rendszer és a hőhullámok kialakulásának kapcsolata került előtérbe azok után, hogy a naloxon, ‑ egy opiát antagonista ‑ jelentősen csökkentette a hőhullámok gyakoriságát egy kis elemszámú klinikai vizsgálatban. ⁴⁴ Egy random, placebo kontrolos vizsgálat viszont nem talált összefüggést a posztmenopausában levő asszonyok hőhullám gyakorisága és a naloxon között. ⁴⁵ Két további tanulmány során a hőhullám gyakoriság és a plazma béta-endorfin plazma koncentrációja között sem volt kimutatható kapcsolat. ^46,47

Hőszabályozás

Bizonyítékok alapján, a test maghőmérséklet-szabályozásának (T_c) szerepe van a hőhullámok kiváltásában. A menopausa idején természetesen, vagy mesterségesen nő a hőérzékenység – csökken a tűrőképesség. Az egyik vizsgálat²³eredménye alapján, a hőhullámtól szenvedő asszonyoknak sokkal keskenyebb a termoneutrális zónája (0.0°C a normál 0.4°C szemben). Postmenopausában megfigyelték, hogy csekély hőmérsékletemelkedés előzi meg a hőhullámokat. ^8,35,48 Ezek alapján leszögezhetjük, hogy a T_c emelkedés, az alacsonyabb hőmérsékleti tűrőképességgel rendelkező asszonyoknál hőhullámot indukálhat. Másfelől az is világos, hogy a T_c emelkedés önmagában nem okolható a kiváltó mechanizmus működésbe lépéséért, hiszen aszimptomatikus nőkben is megfigyelték.⁴⁹

Állatkísérletek alapján bebizonyosodott, hogy az agy magas noradrenalin szintje szűkíti a termoneutrális zónát.³⁰ A klonidin csökkenti a noradrenalin felszabadulást, megemeli az izzadási küszöböt, és csökkenti a hőhullám gyakoriságát a tünetekkel rendelkező asszonyok körében.⁵⁰ Ezért azt tartjuk, hogy a magas agyi noradrenalin-szint szűkíti a termoregulációs zónát a szimptomatikus postmenopausában levő asszonyoknál, így a T_c kis változásai is hőhullámot válthatnak ki, amint átlépi a küszöbértéket.

Fiziológiai változások

A hőhullámmal együtt fellépő termoregulációs és a szív- és érrendszeri változások igen jól dokumentáltak. Jól mérhető változást figyeltek meg a T_c, a bőr hőmérséklet, a bőr-vezetőképesség, az izzadás, és a gázcsere mértékében (anyagcsere rátájának mérése).

A hőhullám megjelenése előtti 5-60 másodpercben növekedni kezd a bőr hőmérséklete (nő a vérátáramlása), a szívverés szaporább lesz.^51,52 A T_c kb. 0.1°C-os emelkedése észlelhető a hőhullám megjelenése előtt.³⁵

Egy-egy hőhullám általában 1-5 percig tart. 7%-uk hosszabb, 17%-uk rövidebb, mint az átlag.⁵³ A hőhullám alatt a perifériális vazodilatáció miatt növekszik a bőr hőmérséklete. ^{35,51,52,54,55} A legszembetűnőbb a kéz és a láb ujjainak hőmérséklet növekedése, mely elérheti a 1°C - 7°C- is. A legtöbb asszony az egész testén, de főként az arcán és a felsőtestén hirtelen hullámát érzi a szétterjedő hőnek. Az izzadás elsősorban a felsőtesten kezdődik meg, s ezzel időben pont megegyezően változik a bőr vezetőképessége is. A hőhullámok 90%-ával együtt jár az izzadás.³⁵ A szívverés, ha kis mértékben is, 7-15 ütés/perccel felgyorsul, perifériális vazodilatáció és az izzadás megindulásával nagyjából egyidőben.^54,56 A szívverés felgyorsulása és a bőr vérátáramlásának maximuma a hőhullám kezdetétől számított 3. percig éri el tetőfokát. Az izzadással, a perifériális vazodilatációval egyidőben felgyorsul az anyagcsere.³⁵ Mindazonáltal mivel az anyagcsere változás és a vazokonstrikció nem előzi meg a T_c emelkedést, annak kialakulásáért nem lehet felelős.

A bőr hőmérséklete fokozatosan, 30 percig, vagy akár még lassabban is csökken eredeti szintjére. A T_c 0.1°C-0.9°C-os csökkenése, a hőhullám kezdetét követő kb. 5-9 perc elteltével figyelhető meg, részben az izzadást követő hővesztés és a megnövekedett perifériás vazodilatáció következtében.^52,54,55 Ha a hőveszteség jelentős akár borzongást is érezhet a nő.

THERÁPIÁS BIZONYÍTÉKOK

Számos kezelési lehetőséget használtak a hőhullámok enyhítésére beleértve az életmódváltást, a nem vényköteles szereket és a receptre felírható gyógyszereket is. Ebben a fejezetben ezek hatékonyságára és alkalmazásuk biztonságára vonatkozó bizonyítékokat tekintjük át. Meg kell jegyezni, hogy a hőhullámokkal folalkozó tanulmányokban nagyobb a placebo hatás, mint más esetekben. Jól ellenőrzött, random klinikai vizsgálatok során a placebo mintegy 51%-kal csökkentette a hőhullámokat.⁵⁷ A klinikai vizsgálatokat jelentősen befolyásolja a perimenopauzás nők tüneteinek fluktuációja is, valamint az, hogy a hőhullámok idővel maguktól is enyhülnek.

Fontos megjegyeznünk, hogy a közepes illetve az erős hőhullám számot a US Food and Drug Administration (FDA) a napi 7-8 hőhullám/nap és heti 60-ban határozta meg. A legtöbb, alábbiakban ismertetett nem hormontherápiás hatékonyságvizsgálatba bevont asszonynak ennél enyhébb tünetei voltak.

Életmód változtatás

Az enyhe menopausa tünetek egyik lehetséges kezelése az életmódváltás, a környezet, valamint az egyéni szokások megváltoztatása. Az alábbiakban ezeket a lehetőségeket vesszük sorra.

Maghőmérséklet. A szimptomatikus asszonyok hőhullámát a maghőmérséklet csekély növekedése is kiválthatja,^8,35,48 ezért logikus feltételeznünk, hogy a testhőmérséklet csökkenésére irányuló tevékenység jótékony lehet. Megfigyelések szerint a levegő hőmérsékletének csökkentése is kedvező hatású.^19,20 Van, aki arról számol be, hogy legyező vagy ventillátor használata, réteges öltözködés, valamint hideg ételek és italok fogyasztása segíthet a megelőzésben. Ennek ellentéteként kerülendő a forró étel -ital fogyasztása, ami a test maghőmérsékletét emelheti.

Testmozgás. Szintén megfigyelések alapján,^24,25 a fizikailag aktív asszonyok ritkább, akár 50%-kal kevésbé intenzív hőhullámról számoltak be, mint az azonos korú nem aktív életmódot folytató társaik. A SWAN során a kevesebb mozgást végző nők lényegesen több hőhullámról számoltak be.¹⁵ Igaz viszont, hogy különösen a megerőltető gyakorlatok, amelyek megizzasztanak, kiválthatják a hőhullámot a szimptomákat mutató nőknél.²³ Nem végeztek randomizált, kontollált tanulmányt, mely a mozgás szerepét vizsgálta volna a hőhullámok mérséklésében.

Testtömegindex. Populációs keresztmetszeti vizsgálatok adatai azt mutatják, hogy nőknél a magas testtömegindex hajlamosít gyakoribb, vagy erősebb hőhullámok kialakulására. ^15,21. Mindazonáltal a testsúlyvesztés hatását a hőhullámokra még nem vizsgálták.

Dohányzás. A nem cigarettázó nők ritkábban számolnak be hőhullámról, mint a cigarettázók,^15,21,22 és a kialakulás esélye a dohányzás mértékével egyenes arányban növekszik.²¹ A dohányzás abbahagyása csökkentheti a hőhullámok gyakoriságát és erősségét, bár ennek bizonyítására még nem végeztek vizsgálatot.

Relaxációs technikák Az ütemezett légvételi technika – lassú, ellenőrzött hasi légzés ‑ volt némi hatással a hőhullámokra, főként, ha a hőhullám elején alkalmazták. Három random klinikai vizsgálatban,^58-60 az ütemezett légzés szignifikánsan csökkentette a hőhullámok gyakoriságát, a kiinduló érték mintegy 50%-ára, jobban, mint a kontrollcsoportnál. A hőhullámok objektív megítélésére a sternum feletti bőr vezetőképességét (konduktancia) mérték.

A legelső vizsgálatban⁵⁸ 14 postmenopausában levő asszony ütemezett légzés és izomrelaxációt, vagy egy kontroll eljárást ‑ EEG-s „alfa hullám biofeedback”-et alkalmazott. Egy további tanulmány-ban,⁵⁹ 33 postmenopausában levő gyakori hőhullámról panaszkodó asszony közül random választottak ki az izomrelaxációs- vagy a légzőgyakorlatot végzőket. A kontrollcsoport EEG-biofeedbackben vett részt Csak a légzőgyakorlatot végzők között figyeltek meg szignifikáns javulást. Egy harmadik vizsgálat során⁶⁰ 24 postmenopausában levő, naponta legalább 5 hőhullámot megtapasztaló asszony vagy a légzőgyakorlat, vagy kontrollként alfa-hullám EEG-biofeedbackben vett részt. Csak a légzőgyakorlatot végzők között volt szignifikáns változás, a biofeedbackben részvevők között nem.

Egy másik prospektív randomizált vizsgálat a magatartás változáson alapuló relaxáció⁶¹ jelentőségét emeli ki, melyben a légzőgyakorlatoknak is része van. 33 asszonyból három random csoportot különítettek el: relaxálókat, olvasókat és a kontroll-csoportot. Csak a relaxáló csoport hőhullámainak száma csökkent jelentősen.

A talpmasszázs hatását is vizsgálták. Random csoportok közül, melyek egyikében ezt a technikát alkalmazták nem tapasztaltak lényeges eltérést. ⁶²

Bár klinikai kontrollcsoporttal végzett vizsgálatok nem támasztják alá, sokan számolnak be személyes tapasztalatként arról, hogy a relaxáció, meditálás, jóga, masszázs vagy csak egy lazító fürdő is csökkenti a hőhullámok számát.

Nem vényköteles szerek/gyógyhatású készítmények.

Az USA-ban és Kanadában is számos asszony kezeli nem vényköteles (OTC) készítményekkel hőhullámaikat. Ezek közé tartoznak az izoflavonoidokat, a Cimicifugát/poloskavészt, vagy a helyi alkalmazású progeszteront tartalmazó készítmények. Ritkábban alkalmazzák a „dong quai”-t, a ligetszépe olajat, a ginzenget, az édesgyökeret valamint kínai gyógynövénymixtúrákat, vagy egyéb szereket.

A bizonyíték e szereknél sokszor hiányzik mind az eredményességet, mind a hosszú távú alkalmazás biztonságát tekintve. A legtöbb nem vényköteles készítmény étrendkiegészítőként kerül forgalomba, ennek megfelelően nem tekinthető hatóságilag ellenőrzött gyógyszernek. Forgalomba kerülésük előtt nem kell bizonyítani sem a hatékonyságukat, sem a biztonságos alkalmazhatóságukat. A vényköteles gyógyszerekkel esetleg fellépő, valamint egymás közötti interakcióikról is kevés információ áll rendelkezésre. Ahol ilyen ismert, azt tárgyaljuk.

Izoflavonoidok Növényi eredetű fenolos vegyületek, (itt szerintem az eredeti szöveg hibás) melyek hormonszerű és nem hormonszerű tulajdonságokkal is rendelkeznek. Sokszor fitoösztrogénnek is nevezik őket, hiszen az ösztrogén receptorokhoz kapcsolódnak, ezen belül a bétához jobban, mint az alfához. Mind ösztrogén agonistaként, mind antagonistaként is viselkedhetnek.⁶³ Az izoflavonoidok előfordulhatnak egyes teljes értékű élelmiszerekben, valamint a kereskedelemben kapható olyan készítményekben, mint az izoflavon táplálékkiegészítők, izoflavonnal dúsított, vagy -kevert termékek. A két leggyakoribb forrásuk a szója és a vörös here (ami nem azonos az ismert hazai fajjal). Sem toxicitás sem egyéb más káros mellékhatás nem ismert a teljes értékű szójaételek vonatkozásában, leszámítva, hogy a szójaallergiásoknál az allergia tünetei jelentkezhetnek.

A szójából készített izoflavonoidok Randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatok alapján a hőhullámok csak kismértékben mérséklődtek a szója eredetű izoflavonoidokat fogyasztó nőknél a kontrollcsoporthoz képes. (1. táblázat) A vizsgálatok összehasonlítása nehéz, hiszen az izoflavonoid tartalom termékenként más és más. A hatékonyság megítélésére alkalmazott tünet mérőszámok is különböztek.

1 táblázat. A szója eredetű izoflavonoidok hatása a hőhullámra – kontrollált klinikai vizsgálatok. __________________________________________________________________________________________

első N napi hőhullám csökkenés

szerző design hossz (kor) adag szója kontroll

__________________________________________________________________________________________

szójaétel

Albertazzi⁶⁴ R,DB, 12 hét 104 76 mg iso 45% 31% S
PC (45-62)

Burke⁶⁵ R,DB, 24 hó 241 42 mg iso 42% 77% NS
PC (átlag 51) 58 mg iso 59% 77% NS

Dalais⁶⁶ R,DB, 12 hét 52 45 g soy grits 22% 51%
CO (45-65) (53 mg iso) NS* S*

Knight⁶⁷ R,DB, 12 hét 24 77 mg iso 43% 20% NS
PC (átlag 53)

Murkies⁶⁸ R,DB 12 hét 58 45 g szója liszt 40% 25% NS
(átlag 54-56) 45 g búza liszt

St. Germain⁶⁹ R,DB, 24 hét 69 40 g iso-dús szója protein 57% 76% NS

PC (42-62) 40 g iso-szegény szója protein54% 76% NS

Van Patten⁷⁰ R,DB, 12 hét 123 500 mL szója ital 30% 40% NS
PC (átlag 54) (90 mg iso)

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Szója izoflavonoid tartalmú étrendkiegészítők

Faure⁷¹ R,DB, 16 hét 75 szója iso extrakt 61% 21% S
PC (átl. 54) (70 mg iso)

Han⁷² R,DB, 16 hét 82 150 g szója protein 27% 1% S
PC (45-55) (100 mg iso)

Nikander⁷³ R,DB 12 hét 62 114 mg iso 10% 14% NS
PC,CO (átl). 54)

Penotti⁷⁴ R,DB, 24 hét 62 72 mg iso 40% 40% NS
PC (45-60)

Quella⁷⁵ R,DB 4 hét 177 600 mg szójatabletta 35% 38% NS
PC,CO (18 - >50) (50 mg iso)

Scambia⁷⁶ R,DB, 6 hét 39 400 mg szója extrakt 44% 24% S
PC (átl, 53-54) (50 mg iso)

Upmalis⁷⁷ R,DB, 12 hét 177 szója iso extrakt 28% 19% NS
PC (55) (50 mg iso)

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Key: R, random; DB, kettős vak; PC, placebo-kontrollált; OL, címkével ellátott; CO, crossover;

iso, isoflavonoidok; S, statisztikailag szignifikánst vs control; NS,

* vs a kiinduláshoz képest; a csoportok között nem volt összehasonlítás,

_______________________________________________________________________

A nők 30%-50%-a a daidzeint, a szója izoflavonoidok egyikét equollá alakítják át, ők az equol produkálók.⁷⁸. Az equol nem szteroid szerkezetű, ösztrogén hatással bíró vegyület.⁷⁹ Egy nemrég publikált 180 japán nőn végzett vizsgálatban⁸⁰ a szója fogyasztása az equol produkálók számára jelentette a legnagyobb segítséget hőhullámaik enyhítésében. Egy szója izoflavonoidokkal végzett randomizált kontrollált tanulmányban 62 postmenopausában levő asszony⁷³ esetén nem fedeztek fel különbséget a magas és az alacsony szintű equol produkálók között hőhullámszám tekintetében. Bár az equol produkáló képesség és a hőhullám közötti kapcsolat nem cáfoltatott meg, de valószínűsége az újabb eredmény tükrében kisebbnek tűnik.

A legtöbb hőhullámmal kapcsolatos tanulmányban napi 40-80mg/napos fogyasztásról számolnak be. Az izoflavonoidokat vagy szójaételeket ilyen mennyiségben fogyasztva a potenciális káros mellékhatások minimálisnak tűnnek. Az izoflavonoidok ösztogénszerű hatására vonatkozó adatok nem konzisztensek.

Vörös here /Red clover/ izoflavonoidjai (Trifolium pratense) A vörös here számos fitoösztrogént tartalmaz, ezen belül nagy mennyiségű geniszteint a daidzeint is.

Három randomizált, kettős vak, placebo kontrollos klinikai vizsgálatban a vörös heréből készült Rimostil (57 mg/nap izoflavonoid) vagy Promensil (40 mg/nap/ izoflavonoid) 3 hónapig, napi 1 tablettás adagban alkalmazva nem segített a 252,⁸¹ 51,⁸² és 37⁸³ peri- és postmenopausában levő asszonyon. Egy random, kettős-vak, 30, 49-65 éves nővel végzett vizsgálat 4-hetes placebo bevezetőszakasz utáni, 8 hetes 80 mg/nap Promensil-kezelés mérsékelte a hőhullámot.⁸⁴ Meg kell jegyeznünk, hogy a placebo hatás alacsonyabb volt a (16.7%) várható értéknél, ami befolyásolhatta a végeredményt.

A vörös here alkalmazása mellett fellépő mellékhatások minimálisak, bár a hosszú távú biztonságos felhasználásról nincs adatunk.

„Indiánaszony-gyökér”/Poloskavész/Black cohosh. A (Cimicifuga racemosa syn. Actaea racemosa) gyöktörzséből készülő szer hatását a hőhullám mérséklése szempontjából vizsgálták, mégis pontos hatásmechanizmusát nem tárták fel. Gyógyhatást összetevői közül a triterpén-glikozidoknak, az akteinnek, a 27-deoxiakteinnak és a cimicifugozidnak tulajdonítanak. Szinte valamennyi tanulmány a kereskedelmi forgalomban levő Remifemint használta. A jelenleg beszerezhető tabletta standardizált 27-deoxiaktein tartalomra (1 mg per 20 mg tabletta). Mind a minőségi és mennyiségi összetétel változott az idők során, ami nehézséget jelent a vizsgálatok egybevetésénél.

Három random, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban a Cimicifugát az ösztrogénnel hasonították össze, hőhullámok mérséklése tekintetében.^85-87 A legutóbbi, 3 hónapos vizsgálatban⁸⁵ 62, 40-60 éves posztmenopausában levő asszonynál BNO 1055 (Klimadynon, Menofem) standardizált Cimicifuga kivonat, konjugált equine ösztrogén (CEE) vagy placebo hatását vetették egybe. A Cimicifuga 40 mg/napos mennyiségben nem bizonyult hatékonynak a hőhullámokkal szemben, a placebóhoz hasonlatosan. Csupán a CEE növelte az endometrium vastagságát. A másik két vizsgálatban Remifemint alkalmaztak. Ezek egyikében⁸⁶ 2 hónapig 40 mg napi dózist 85 emlőrákból gyógyult 18 évesnél idősebb nőnél alkalmaztak (44 volt közülük 50-60 éves), akik közül 59-en tamoxifent szedtek. A Cimicifuga nem bizonyult hatékonyabbnak a placebónál, annak ellenére, hogy a tanulmány lényegesen ritkább izzadásról számol be. A másikban 80, 45-58 éves asszonynál (közöttük 41 volt a posztmenopausában),⁸⁷ a Remifemin egy korábbi összetételű változatát próbálták ki (4-mg tabletta naponta 2x, három hónapon keresztül. Itt a Kupperman menopausa index és a hüvelyhám javítása szempontjából a Remifemin bizonyult hatásosabbnak a CEE (0.625 mg/nap) vagy a palcebohoz képest. (Én mint „szaklektor” ide fűznék egy megjegyzést:) (A szaklektor megjegyzése: A hüvelyhámra vonatkozó eredmény kérdéses, mivel azóta egy tanulmány sem erősítette meg.)

A folyékony Remifemin extrakt (40 csepp naponta kétszer), CEE (0.625 mg/nap), és diazepam (2 mg/nap) egyaránt csökkentette.60, 45-60 éves asszony Kupperman menopausa index pontjait. ⁸⁸ Egy másik random, kontrollcsoportos vizsgálatban⁸⁹ 60 szimptomatikus, 40 éves, vagy ennél idősebb nő panaszait a Remifemin tabletta (standardizált 4 mg triterpén-glükozid), az ösztriol (Ovestin) 1 mg/nap, CEE (Presomen) 1.25 mg/nap, és az ösztrogén/progesztogén kombinációt tartalmazó (Trisequens) is mérsékelte. Egyik vizsgálat sem volt placebo kontrollcsoportos.

Korábbi adatok, beleértve a német kormány (gyógynövények hatékonyságát és kockázatait felülvizsgáló) E-bizottságának 1989-as monográfiáját is, a Cimicifugának ösztrogénszerű hatást tulajdonítottak. A legfrissebb vizsgálatok szerint, hatása nem ösztrogénszerű.^90-92 Minthogy a rendelkezésre álló adatok egymásnak ellentmondanak, az elővigyázatosság azt követeli, hogy ne véljük biztonságosnak az emlőrákos asszonyok esetén.

Nincs tudomásunk a súlyos mellékhatásról, vagy gyógyszerkölcsönhatásról. Az enyhe mellékhatás is ritka, emésztőszervi zavarokra vonatkozik. ⁹³ A hosszú távú alkalmazás hatása ismeretlen, hiszen egyetlen klinikai vizsgálat sem tartott 6 hónapnál tovább. Hosszabb vizsgálat jelenleg folyik

Dong quai. A gyógynövényt a hagyományos kínai orvoslás (HKO) is gyakorta alkalmazza nőgyógyászati esetekben. HKO terapeuták általában nem egymagában adják a dong quai-t (Angelica sinensis) hanem egy, a betegre kialakított növényi keverék alkotóelemeként használják.

Az egyetlen random, kettős vak, placebo-kontrollcsoportos hőhullámokra vonatkozó dong quai tanulmány során 71 postmenopausában levő asszony (átlagéletkor, 52 év) 4.5 g/nap dong quai gyökeret kapott 6 hónapon keresztül. A vizsgálat során, a hőhullámok száma 25% -30% csökkent a kezdetihez képest a dong quai csoportban, tehát nem tért el szignifikánsan a placebotól.⁹⁴

A dong quai ösztrogénszerű hatásának megismerésére vonatkozó adatok meglehetősen ellentmondásosak.^90,94 Dong quai alkalmazása a véralvadásgátló warfarint vagy syncumárt szedő asszonyoknál ellenjavallt.

Ligetszépe-olaj. A ligetszépe (Oenothera biennis) magjából készült szert is szokták adni a hőhullámokra. Mindazonáltal az egyetlen random, kettős vak, placebo kontrollos klinikai vizsgálat nem észlelt különbséget a placebo kontrollcsoport és a ligetszépe-olaj ⁹⁵ (2,000 mg gamma-linolén sav és 40 mg E-vitamin naponta kétszer 6 hónapig) hatékonysága között. A vizsgálatba bevont 56, 45-67 éves asszony átlagos hőhullámszáma (7.2-7.6) volt. Miközben a placebot kapó kontrollcsoport jelentősen javult, a ligetszépe-olajjal kezelt asszonyok körében nem volt szignifikáns különbség. Mellékhatásként émelygésről és hasmenésről számoltak be.

Ginseng. A HKO gyakorta alkalmazza a ginzeng gyökeret (Panax ginseng és egyéb Panax fajok). Random, kettős vak, placebo kontrollált klinikai vizsgálatban 384 postmenopausában levő 45-65 év közötti asszony szedett P. ginseng készítményt (Ginsana márkájú 100 mg standardizált extraktumot tartalmazó G115) 14 héten keresztül, ami nem bizonyult hatásosnak a hőhullám mértékének csökkentésében.⁹⁶

Egyes esettanulmányok ginseng használata mellet fellépő méhvérzésről számolnak be.^97,98 Ezek a jelentések azonban nem vizsgálták, hogy a ginseng termék nem hamisítvány-e. Mastalgia, diffúz mell csomók megjelenéséről szintén beszámolnak. Ginzeng készítmény nem alkalmazható monoamine-oxidáz (MAO) inhibitorokkal, antikoagulánsokkal, vagy stimulánsokkal. A ginzeng ösztrogénszerű hatására vonatkozó adatok ellentmondásosak.

Édesgyökér/Licorice . A (Glycyrrhiza glabra) édesgyökér rhizómáját (liquiritae radix), szintén számos HKO készítményében megtaláljuk, többek között a menopauza tüneteinek enyhítésére alkalmazott szerekben is. Nem áll rendelkezésre ezirányú hatékonyságával, vagy biztonságosságával kapcsolatos publikált klinikai adat.

Nagy krónikus adagok pszeudo primér hyperaldoszteronismust okozhatnak, ami ödémával, hypertenzióval, hypokalemiával jár. E kórkép „látszólagos mineralocorticoid túlsúly” néven is ismert (apparent mineralocorticoid excess). Szívritmuszavar és szívmegállás is előfordult már nagy dózisú édesgyökeret rendszeresen használók körében. Az édesgyökér nem szedhető diuretikumokkal. Az adatok nem egyértelműek az édesgyökér ösztrogénszerű hatásának megítélésében.⁹⁰ (Megjegyzés: Az USA-ban forgalomban levő „licorice” cukorkák többnyire nem valódi édesgyökérből készülnek)

Kínai gyógynövény keverékek. Az egyetlen kettős vak, random, placebo kontrollcsoportos vizsgálatban 55 postmenopausában lévő, 45-70 év közötti asszony kapott klinikai körülmények között kínai gyógynövény keveréket 3 hónapig. Az eredmények szerint még a placebóval elért hatást is alulmúlta alkalmazása. ⁹⁹ Meg kell jegyeznünk, hogy a vizsgálat nem követte a HKO elveit, hiszen nem személyre szabott keveréket kaptak a vizsgálat részvevői.

E-vitamin. Az első kellőképp kontrolált E-vitaminnal folytatott kettős vak, 3 évig tartó 658 asszony bevonásával készült tanulmány 1953-ban ¹⁰⁰ arról számolt be, hogy az E-vitamin (50-100 IU/day) nem volt hatékonyabb a placebónál ha a menopausa tüneteit egy 11 elemet tartalmazó menopausa indexszel mérték (a hőhullám ezen belül viszont nem különíthető el). Az E-vitamin therápiát emlőrákos asszonyoknál is alkalmazták. Egy randomizált kettős vak, placebo-kontrollos keresztezett csoportos vizsgálat során 400 IU E-vitamin succinátot adtak 120 emlőrákot túlélő hőhullámtól szenvedő páciensnek¹⁰¹. Négy hét elteltével (az E-vitaminos periódust placebo követte és vica-versa) az E-vitamin kifejezetten hatékonyabbnak bizonyult az először placebo, majd E-vitamint kapott asszonyok között, sokkal inkább, mint azok körében, akik az E-vitamin után kapták a placebot. Igaz ugyan, hogy a különbség nem volt jelentős (csak napi 1 hőhullámmal volt kevesebbjük)

.

Káros mellékhatás még 1,200 IU/napnyi adagban sem tapasztalható. Ugyan a K-vitamin hiányban szenvedők körében a megnövekedett számú vérzéses esetről számoltak be magas dózis esetén, ez ahhoz az általánosan elterjedt hibás következtetéshez vezetett, hogy az E-vitamin túladagolás növeli a vérzés esélyét. Az erre irányuló kutatások nem igazolták ezt a gyanút még 1 hónapon keresztül 1,200 IU/nap E-vitamin mennyiségben,¹⁰² krónikus warfarin dózist szedők esetén sem.¹⁰³

Helyi progeszteron. A helyileg alkalmazható, vény nélkül kapható progeszteron krémek alkalmazása a hőhullámok ellen növekszik Észak-Amerikában. Az úgynevezett „természetes” progeszteront szintetikusan állítják elő kereskedelmi célra. A szójabab és a vad yam gyökér (Dioscorea villosa) feldolgozása során nyert készítmény, szerkezetileg azonos az endogén progeszteronnal. Annak ellenére, hogy a diosgenin, ‑ ami jelen esetben a progeszteron kémiai prekurzora ‑ megtalálható ezekben a növényekben, az emberi szervezet azt képtelen progeszteronná alakítani.

A kereskedelemben kapható helyileg alkalmazandó progeszteron taralmú szerek nagymértékben különböznek adagolásuk, összetételük, adalékanyag-tartalmuk vagy alkalmazási területük szempontjából. Számos vad yam termék csak progeszteron prekurzort tartalmaz, mások viszont ‑ amit szintúgy tüntetnek fel ‑ valódi progeszteront is tartalmazhatnaknak. A progeszteron krémek nem gyógyhatású készítményként, hanem étrend-kiegészítőként kerülnek forgalomba az USA-ban.

Egy egyéves, random kettős vak, placebo kontrollal végzett vizsgálat szerint a helyileg alkalmazott progeszteron E-vitaminnal és Aloe verával keverve (ProGest) 20 mg/napnyi mennyiségben, jelentősen csökkentette a hőhullámok számát (másodlagos végpont) 102 egészséges postmenopausában levő asszonynál (átlagéletkor: 52 év).¹⁰⁴ A hőhullámok száma szignifikánsan, 83%-al, csökkent a kezelt csoportban összehasonlítva a placebo csoport 19%-os eredményéhez képest.

Egy 12-hetes, random, kettős-vak vizsgálatban, 80 posztmenopausában levő asszony, a 32mg/napos helyileg alkalmazott, E-vitamint és egyéb olajokat tartalmazó adag (Pro-Feme)-et kapott. 72-en ‑ a vizsgálatban mindvégig résztvevők ‑ (átlagéletkor, 54év; 43-69 év között) nem észleltek szignifikáns változást, annak ellenére, hogy a szérum pogeszteron szintjük enyhén emelkedett.

Egy másik randomizált, kettős-vak, placebo kontrollált keresztezett csoportos vizsgálatban¹⁰⁶ egy vad yamot, E-vitamint és egyéb olajokat (BioGest) tartalmazó készítménynek nem volt szignifikáns hatása az éjszakai hőhullámokra a 23 posztmenopausában levő 53,3 év átlagéletkorú asszony esetén, a kiindulóponthoz, ill. a placebohoz képest 3 hónapos kezelés alatt. A résztvevők 1 teáskanálnyit jutattak a bőrükre naponta kétszer.

A szakirodalom nem ad hírt káros mellékhatásról. A hormon dependens neoplazma esetén történő biztonságos alkalmazásáról nincs hír. Bár a helyileg alkalmazott progeszteron tartalmú készítmények emelik a szérum progeszteron szintjét, kevés bizonyíték szól amellett, hogy a krémek közül bármelyik is megelőzni lenne képes az ösztrogén indukált endometriális hiperpláziát.

Egyéb módszerek

Számos egyéb nem vényre kapható módszer van használatban a hőhullámok ellen. Most ezek közül csak kettőt, az akupunktúrát és a mágnestherápiát vizsgáljuk közelebbről.

Akupunktúra. 24 random mód kiválasztott posztmenopausában levő asszonyon elektroakupunktúrát (az akupunktúrás tűk elektromos stimulációjával végzett), vagy kontrollként felszíni akupunktúrás kezelést hajtottak végre standardizált pontokon. .¹⁰⁷ Mindkét csoportnál javulást értek el, a csoportok között statisztikai különbség nem volt.

Mágnestherápia Az egyetlen randomizált, placebo kontrollos keresztcsoportos vizsgálat során ¹⁰⁸ 15 postmenopausában levő emlőrákot túlélő asszonyt vizsgáltak. A mágneses eszközök nem értek el szignifikáns eredményt a hőhullámok ellen hatékonynak tartott akupunktúrás pontokon alkalmazva.

Receptre kapható szerek: hormon tartalmú készítmények

Sok asszonynál a folyamatosan jelentkező hőhullám ellen, csak vényköteles szerekkel érhetünk el javulást. Hormontartalmú készítményt sokszor írnak fel, annak ellenére, hogy hatásmechanizmusuk a hőhullámok tekintetében nem ismert. A legsűrűbben vényre adott hormon az ösztrogén, melyet egymagában vagy nem hiszterektomizált nőknek progesztogénnel együtt adnak. Egyéb készítmények tartalmazhatnak csak progesztogént, hormonális fogamzásgátlót, androgén-ösztrogént, vagy lehet egyedi összetételű patikai hormonkészítmény is.

ET és EPT. Az utóbbi néhány évtizedben több tucatnyi randomizált, kontrollcsoportos klinikai vizsgálat szolgált bizonyítékkal mind az ösztrogén therápia (ET), mind az ösztrogén plusz progesztogén therápia (EPT) hőhullámok elleni klinikai hatékonysága mellett. A teljes hatás eléréséhez 4 hétre, vagy ennél hosszabb időre is szükség lehet. Mind az orális mind a transzdermális ösztrogén készítmények és egy hüvelyi készítmény is hatóságilag elfogadott. (Ebben a kéziratban a „hatóságilag elfogadott” megjelölés csak az USA és Kanada illetékes állami hivatalai által a therápiás alkalmazásra és forgalomba hozatalra kiadott engedélyt jelenti).

Számos klinikus a rendszeres ET/EPT -t tekinti a hőhullám kezelés arany standardjának. A NAMS ajánlásai alapján a közepes vagy erős menopauzális tünetek (beleértve a hőhullámokat is) képezik a systemás ET és EPT elsődleges indikációját.¹⁰⁹

A Cochrane Group⁵⁷ által végzett meta-analízis 21 randomizált, kettős vak, placebo-csoporttal kontrollált vizsgálatban, 2.511 asszony szerint a rendszeres ET/EPT szignifikánsan csökkentette a hőhullámok gyakoriságát és intenzitását is a placebohoz képest. A hőhullámok gyakorisága 77%-al csökkent, intenzitásuk pedig 87%-al (95% CI, 0.08-0.22). A placebot kapó asszonyok hőhullámai ugyanakkor 51%-kal, szintén szignifikánsan csökkentek. A vizsgálatok időtartama 3 hónaptól 3 évig terjedt.

Számos hatóságilag engedélyezett ET és EPT készítmény, dozírozási séma és beviteli mód létezik. Nincs bizonyítékunk arra, hogy egyik vagy másik hatásosabb lenne a tünetek enyhítésében.

ET termékek között a konjugált equine ösztrogének, szintetikus konjugált ösztrogének, 17β-ösztradiol, etinil-, ösztradiol-acetát, ösztrogén-észterek, ösztropipát, (piperazin-ösztron-szulfát), és az ösztriol mind dokumentáltan hatékonyak a hőhullám mérséklésében. A leggyakoribban alkalmazott ET termék az USA-ban és Kanadában az orális equin ösztrogén (CEE) 0.625 mg napi adagban. Egy másik rendszeresen alkalmazott hormontherápia a 17β-ösztradiol 0.5-1.0 mg/nap (orálisan) vagy 0.025-0.075 mg/nap (tapaszként).

A hüvelybe helyezhető gyűrű, mely cca. 0.05-0.1 mg/nap ösztradiol-acetátot bocsát ki 3 hónapon át, az egyetlen olyan készítmény, mely hatásos a hőhullámokkal szemben.^110,111 Egyéb, az atrophiás vaginitis kezelésére szolgáló helyi ösztrogén készítmények nem juttatnak a keringésbe elegendő hormont ahhoz, hogy a hőhullámokat enyhítsék.

Az endometriális hyperplasia és adenocarcinoma megnövekedő veszélye miatt nem hysterectomizált nőknek ET önmagában nem ajánlható, hanem systemásan adott progesztogén és ösztrogén (EPT) javasolt.¹¹² Medroxiprogeszteron-acetát (MPA), 2.5 mg/nap, a leggyakoribban alkalmazott progesztogén az EPT-ban. Egyéb orálisan alkalmazható progesztogének között van a norethindrone (szintén ismert norethisteronként is, 0.35 mg/nap), norethindron-acetát (5 mg/nap), norgestrel (0.075 mg/nap), és a mikronizált progeszteron (100-200 mg/nap).

Egy orális CEE tabletta (0.625 mg/nap) MPA-val (2.5 mg/nap) a leggyakoribban alkalmazott EPT a hőhullámmal foglalkozó vizsgálatokban, habár alacsonyabb adag is (0.45 mg/nap CEE 1.5 mg/nap MPA) már hatásosnak bizonyult, ¹¹³ ennek hosszú távú biztonságosságáról az endometrium tekintetében nincs adatunk. Egyéb orálisan adható tabletták kombinált EPT etinil-ösztradiolt (0.05 mg/nap) és norethindron-acetátot (1 mg/nap), 17β-ösztradiolt (1 mg/nap) norethindron-acetáttal (0.5 mg/nap) és 17β-ösztradiolt (1 mg/nap) norgestimattal (0.09 mg 3 napig, háromnaponkénti szünettel váltakozva) tartalmaznak. A kombinált EPT transzdermálisan adható 17β-ösztradiolként (0.05 mg/nap) norethisteronacetáttal (0.14 mg/nap), hetente kétszer alkalmazva folyamatosan 28 napig, vagy 2 hétig, majd 2 hét szünetet tartva, vagy 17β-ösztradiol (0.45 mg/nap) levonorgestrellel (0.15 mg/nap), heti egyszer, 28 napig.

Az ET/EPT dózis-hatás összefüggését számos vizsgálat igazolta. ^114,115 Az egyéni reakciók erősen szórnak, némelyeknek a kevés ösztrogén, másoknak a több elegendő.

A Women’s Health Initiative és a Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) által publikált legutolsó adatok szerint az EPT kapcsolatba hozható az emlőrák, a koszorúér betegség, a tromboembolizmus, a stroke (szélütés) és a demencia rizikójának emelkedésével.^116-121 Ezeket az adatokat csak nagy körültekintéssel extrapolálhatjuk az 50 évesnél fiatalabb ET/EPT megkezdett nők esetére. A WHI és a HERS 50 éves és 50 fölötti asszonyokat vont be a vizsgálatokba (átlagéletkoruk 63 illetve 67 év volt). A HERS adatait kizárólag koszorúér-megbetegedésben szenvedő asszonyokon nyerték. Ezeket az adatokat nem szabad az idő előtt (<40év) menopausába kerülő EPT-t megkezdő asszonyokra is érvényesnek tekintenünk. Az emlőrák kialakulásának veszélye nő az ET valamint nagyobb mértékben EPT esetén is, ha a therápia hosszabb 5 évnél.^121,122 A progesztogen alapvetően befolyásolhatja a káros hatás kialakulását. Az EPT és csekélyebb mértékben az ET megnöveli az emlőmirigy sejtjeinek proliferációját, emlőfeszülést okoz és fokozza a mammográfiás kép denzitását.¹⁰⁹

ET/EPT ellenjavallt a hormonszenzitív daganatban, májbetegségben (főként az orális ösztrogén), véralvadási zavarokban (thrombophilia), vagy ismert kardiovaszkuláris betegségben szenvedő asszonyok esetén.

A potenciális mellékhatások között méhvérzés, emlőfeszülés, hányinger, hasi puffadás, folyadék-visszatartás (ami végtagi oedemával járhat), fejfájás, szédülés, és hajhullás szerepel. Ha progesztogén is része a therápiának (EPT) további mellékhatásként hangulatváltozást és az ET-hoz képest erősebb vérzés jelentkezhet.

Progesztogén. A NAMS meghatározása szerint a progesztogén elsődleges indikációja menopausában az endometrium védelme az ösztrogénnel szemben (u.n. oppozíció).¹¹² Progesztogén önmagában is szóba jöhet a hőhullámok enyhítése érdekében, ha az előny/kockázat aránya elfogadható a páciens részére is. Kétféle, kémiai értelemben vett progesztogén fajta van forgalomban: maga a progeszteron (a petefészekben termelődővel azonos) és progesztinek (szintetikus gesztagén hatású származékok). Habár mindegyik progesztogént egyedi tulajdonságok jellemzik, számos tanulmány azt mutatta, hogy legtöbbjük képes enyhíteni a hőhullámokat, következésképpen az ösztrogénekhez hasonlóan itt is a hormoncsoportra jellemző effektusról van szó.

Az emlőrákon vagy endometrium carcinómán átesett asszonyoknál nem rendelkezünk a biztonságos szedésre utaló adatokkal, bár a progeszteron hozzájárulni látszik az EPT alatti megnövekedett emlőrák kialakulás rizikójához ¹¹² A mammográfiás denzitást, ‑ amit némely tanulmányban összefüggésbe hoztak az emlőrák kockázatának emelkedésével ‑ a progesztogén alkalmazása növeli, de ez az alkalmazást megszakítva helyreáll.^123-125

Medroxiprogeszteron-acetát (MPA). Ez a progesztin számos kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatban bizonyult hatásosnak az egészséges, valamint emlőrákos és méhtestrákos nő menopausális eredetű hőhullámainak mérséklésében. Mind az intramuszkuláris, mind az orális alkalmazás eredményes.

· Intramuszkuláris MPA. Kettős vak placebo-kontrollált, 69 nővel végzett vizsgálatban medroxiprogesteron-acetát fogamzásgátlót injektáltak 150 mg/hó mennyiségben, mely 90%-ban megszűntette a hőhullámot, szemben a placebo 25%-ához képest.¹²⁶ A résztvevők 43%-nál méhvérzés volt a legfőbb mellékhatás. Egy randomizált kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatban 36 postmenopausában levő asszony, depôt-MPA-t (DMPA: 50, 100, 150 mg) kapott a dózis-hatás összefüggés felderítése érdekében.¹²⁷ A 4. héten a hőhullámcsökkenés 75%, 90%, 100% volt a kapott adagnak megfelelően. Csak két résztvevőnél tapasztaltak méhvérzést.

A DMPA-val végzett hőhullám elleni therápiát összehasonlították a CEE-vel egy randomizált vizsgálatban, amit természetes, vagy műtéti úton menopausába jutó 42 asszonnyal végeztek.¹²⁸ A résztvevők vagy DMPA-t (150 mg) vagy CEE-t kaptak (0.625 mg) 25 napig havonta 3 hónapon keresztül. A hőhullám mindkét csoportban jelentősen csökkent a kiindulási állapothoz képest. A két csoport között nem észleltek lényeges eltérést. Az asszonyok 82%-a érzett jelentős javulást mindkét csoportban, ezen belül 62%-kal csökkent a hőhullámok száma a CEE-vel, és 69%-kal a DMPA-val kezelt csoportban. A CEE-csoport tagjai közül 18%-nak, a DMPA-csoportban pedig 33%-nak egyátalán nem volt hőhulláma az érintett időszakban. A mellékhatások mindkét csoportban hasonlóak voltak.

Egy 71 postmenopausában levő emlőrákos kórelőzményű nőn végzett randomizált vizsgálatban¹²⁹ a DMPA (500 mg a 1., 14., és a 28. napon) és az orálisan adott megestrol-acetát (40 mg/nap) hatását hasonlították össze. 6 hetes kezelés után hőhullámok száma a DMPA kezeltek 67%-ának legalább 50%-kal csökkent, ami statisztikailag hasonló volt a megestrol-acetát csoport eredményével. 15 emlőrákon átesett asszony adatain alapuló tanulmány szerint a DMPA (háromszori adag kéthetenkénti 500 mg injekciója) a hőhullámok számát 90%-kal csökkentette.¹³⁰ Számos asszonynál a kedvező hatás a DMPA kezelés megszüntetése után is hónapokig megmaradt.

A DMPA kontraindikációja azonos az ösztrogénével. Mellékhatásként testsúlynövekedés, rendszertelen vérzés, amenorrhea és irritabilitás jelentkezhet. Az egymásnak ellentmondó adatok alapján nem vonhatunk le következtetést a csontvesztés ill. a DMPA therápia kapcsolatáról.^131-134

· Orális MPA. Klinikai vizsgálatok szerint az orálisan adott MPA hasonlóan hatékony a hőhullámok enyhítésében mint a DMPA, de kevesebb vérzés lép fel és a BMD-re sincs hátrányos hatással. Az ellenjavallata megegyezik a DMPA-éval.

Egy kettős vak keresztezett vizsgálatban 27 postmenopausában levő asszonynál az MPA, 20 mg/napos adagban lényegesen hatékonyabb volt a placebónál a hőhullámok enyhítésében.¹³⁵ Egy randomizált, placebo-kontrollált keresztezett vizsgálatban 6 postmenopausában levő asszonynál a MPA 20 mg/nap dózisban mind a szubjektíve átélt hőhullámokat, mind a regisztrált hőmérsékletemelkedések frekvenciáját szignifikánsan csökkentette a placebohoz képest.¹³⁶

Egy randomizált, kettős vak, keresztezett vizsgálat ¹³⁷ a MPA hatékonyságát vizsgálta 21 méhtestrákon átesett, erős menopausális tünetekkel küszködő asszony esetében. A MPA (100 mg naponta kétszer) a 12 hét során szignifikánsan hatékonyabb volt a placebónál. A maximális hatást általában 4-6 hét elteltével érték el.

Megestrol-acetát Egy másik orálisan adható progestin a megestrol-acetát, hatását szintén vizsgálták a hőhullámok enyhítésére. Az egyetlen jól ellenőrzött klinikai vizsgálatot emlőrákon átesett asszonyokkal végezték. Ebben a randomizált, placebo-kontrollált, kettős vak, keresztezett vizsgálatban¹³⁸ – 97 postmenopausában levő asszony 4 héten keresztül kapott viszonylag alacsony megestrol-acetátot. (20 mg naponta kétszer). A vizsgálat befejeztével a hőhullámok száma 85%-kal csökkent a megestrol-acetátot kapó nők csoportjában, ami szignifikáns különbség a placebo csoport 21%-ával szemben. A fő mellékhatás a megvonásos vérzés volt a therápia befejezését követő 1-2 héten. Telefonos nyomonkövetéssel kiderült, hogy a vizsgálatban résztvevők közül 18-an, (31%) az 58-ból, folytatták ellenőrzés mellett legalább 3 évig a therápiát, és ez alatt csak minimális mellékhatást észleltek.¹³⁹ Egy randomizált vizsgálatban a megestrol-acetátot a DMPA-val hasonlítottak össze 71 postmenopausában levő, emlőrákon átesett asszony esetén.¹²⁹ Nem találtak különbséget a csoportok között.

A megestrol-acetát csak 3-4 hét után hat a hőhullámokra. A tamoxifen kezelésben részesülő nőknél a megesterol-acetát therápia első néhány napján éppen hőhullám erősödés figyelhető meg, ezt követi csak az enyhülés időszaka.¹³⁸

A magasabb dózisú megesterol-acetát kezelés a metasztatikus emlőrákos asszonyok esetén hatóságilag elismert indikáció, ennek ellenére az alacsonyabb dózisú progestogén kezelés effektusa az emlőrákrizikóra aggodalomra adhat okot. Nem áll rendelkezésre vizsgálati adat emlőrákos nők hőhullámainak megestrol acetáttal hosszú távon folytatott kezelésének biztonságosságáról.

A mellékhatások között az étvágynövekedés, (a szer javallatai között a súlycsökkenés elkerülése szerepel, de lényegesen magasabb 160-800 mg/napos adagokban), a korábban szerzett diabetes súlyosbodása és a thromboemboliás események fordulnak elő .

[third-level subhead] Orális fogamzásgátlók. Általánosan előfordul, hogy a még fogamzóképes, de már hőhullámokkal is küszködő asszonyok alacsony dózisú orális contraceptiv (OC) készítményt kapnak. Egy randomizált, kettős vak, placebo-kotrollált kanadai tanulmányban 132 egészséges, nem dohányzó, perimenopausában levő (40-55 év közötti) hőhullámra panaszkodó asszonynál azt találta, hogy a kapott 0.02 mg etinil-ösztradiol és 1 mg norethindron-acetát (Minestrin 1/20, mely a Loestrin 1/20-nak fele meg) összetételű OC lényegesen csökkentette a hőhullámaik számát és erősségét, ugyanakkor statisztikailag nem bizonyult a placebónál hatásosabbnak. ¹⁴⁰ Egy 3 éves randomizált tanulmány alacsony dózisú háromfázisú OC 200 perimenopausában levő asszonynál talált szignifikáns javulást a kontrollcsoporthoz képest.¹⁴¹ Az OC menopausális hormontherápiához képest viszonylag magas ösztrogén és progesztogén adagja növeli az OC hőhullámokkal szembeni hatékonyságának lehetőségét.

OC ellenjavallata a vérrögképződés, kardiovasculáris betegségek, migrén, hormonérzékeny karcinoma, sárgaság vagy májkárosodás. 35 éven felüli dohányosoknak az OC nem ajánlott. A leggyakoribb mellékhatások közé tartozik a hányinger, hányás, haspuffadás, áttöréses vérzés, a vérzés jellegének/erősségének megváltozása ödéma, melasma és migrén.

[third-level subhead] Androgén-ösztrogén therápia. A forgalomban levő androgén-ösztrogén terméket, 0.625 vagy 1.25 mg ösztrogén-észter és ennek megfelelően 1.25 vagy 2.5mg metiltesztoszteron kombinációját, a közepes vagy erős vazomotor tünetek kezelésére szánták, ha azt ösztrogén önmagában nem lenne képes enyhíteni. Hatásukat klinikai vizsgálat nem támasztja alá.

Ellenjavallatok és mellékhatások megegyeznek az ösztrogén-, és az androgén therápiával (hajhullás, acne, a hang mélyülése, szőrösödés). Meg kell ugyan jegyezni, hogy a nőknek adott dózisokban nem gyakoriak. A tesztoszteron hosszú távú alkalmazásának nőkre gyakorolt hatása nem ismert. A magasabb endogén tesztoszteron koncentrációt az emlőrák kockázatának növekedésével, a korai atherosclerosissal és dyslipidemiával ^142,143 hozzák összefüggésbe.

Patikai hormonkészítmények A bejegyzett, engedélyezett összetételű szerek mellett léteznek egyedileg vényre készült (bioekvivalens) preparátumok. Ezek, bár nem engedélyzettek hatóságilag, különböző típusú, mennyiségű ösztrogén (általában ösztriol, ösztront, és/vagy ösztradiolt) és (általában mikronizált) progesztogént tartalmaznak a legváltozatosabb formában (pl. kapszula, bőrre kenhető krém/gél, bőr alá beültetendő készítmény, végbélkúp, orrspray). A készítményeket egyetlen indikáció tekintetében sem tanulmányozták, így a hőhullámokra kifejtett hatásaikat sem. Sem mellékhatásaik, sem biztonságos alkalmazásuk feltételei nem ismertek. Nincs adatunk arra sem, hogy a készítmények biztonságosabbak lennének a szokásos vényköteles szereknél.

Vényköteles - nem hormonális készítmények

Azoknál az asszonyoknál, ahol a hormontherápia nem jöhet számításba, egyéb hatóságilag engedélyezett szerekkel érhetünk el enyhülést a hőhullámok ellen. Ezek némelyikét emlőrákon átesetteknél is tanulmányozták. Jelenlegi ismereteink szerint a kapott eredményeket egyéb populációkra is extrapolálhatjuk. Az adatokat az alábbiakban összegezzük:

Antidepresszánsok Némely vényre kapható antidepresszáns csökkenti a hőhullámokat, azoknál az asszonyoknál is akik emlőrákon estek át. A hatás hátterében a központi szerotonin és/vagy noradrenalin koncentráció változása áll. A hipotalamuszba injektált szerotonin szélesíti a termoneutrális sávot tengeri malacoknál és patkányoknál, ezirányú klinikai vizsgálatok nem ismertek.³⁰ Az alábbiakban három antidepresszánssal folytatott vizsgálat eredményeit összegezzük. Meg kell jegyeznünk, hogy a vizsgálatba vont asszonyoknak kevesebb hőhulláma volt, mint amennyit a közepes ill. az erős hőhullámok mérséklésének bizonyítására az FDA (Food and Drug Administration: az USA gyógyszerfelügyeleti hatósága) alapkövetelménynek tekint.

Venlafaxine.: Az egyik menopausa eredetű hőhullámok mérséklésére vizsgált antidepresszáns a venlafaxine HCl, egy kombinált szerotonin és noradrenalin újrafelvétel inhibitor (SNRI).

Egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált klinikai vizsgálat ¹⁴⁴ 229 résztvevője legalább 14 hőhullámot érzett hetente, (69%-uk szedett tamoxifent) vagy emlőrákon estek át, vagy nem kívántak ET/EPT -ben részesülni. Az asszonyokat randomizálták: vagy 4 hétig placebot, vagy a három venlafaxine dózis: 37.5, 75, ill. 150 mg/nap egyikét kapták. A vizsgálat végén a venlafaxint szedők hőhullám gyakorisága 37.5 mg/nap dózisnál 37%-kal, a magasabb dózisoknál 60%-kal csökkent a placebo által elért 27%-hoz képest. A hatás meglehetősen gyorsan bekövetkezett, 1-2 héten belül elérte lehetséges maximumát. Egy nem kontrollált pilot (tájékozódó) vizsgálatban is erre az eredményre jutottak.¹⁴⁵

A klinikai vizsgálat során a venlafaxint viszonylag jól tolerálták a résztvevők egészen a 150 mg/nap adagig. (Depresszió kezelésékor adagja 75 mg-tól indul és a 150-225 mg-os napi dózisig növekedhet.) A legkellemetlenebb mellékhatás a hányinger és/vagy hányás, mely az adagtól függően az asszonyok 5-10%-ának lemorzsolódásához vezetett. Akiknél hányinger fellépett, de ennek ellenére a therápiát folytatták ezen panaszuk 1-2 héten belül megszűnt. A venlafaxinnel kezeltek között sokaknál fordult elő szájszárazság és étvágycsökkenés. Csak a legmagasabb adagú csoportban fordult elő több obstipáció, mint a placebo csoportban.

A venlafaxin ellenjavallata a MAO inhibitorral történő együttes alkalmazás. Egyéb, a depresszió elleni vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások az aluszékonyság, szédülés, obstipáció, és szexuális diszfunkció. Dózisfüggő kockázatot jelent a vérnyomás emelkedése, ami 100 mg-nál kisebb napi adag esetén a résztvevők mintegy 3%-át érinti.¹⁴⁶

Paroxetin.: A szelektív szerotonin-újrafelvételt gátló (SSRI) paroxetin szintén vizsgálták a hőhullámok számának csökkentésére. Az egyedüli randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatot egy fokozatosan felszabaduló paroxetin készítménnyel folytatták le. 165, napi 2-3 hőhullámot észlelő, asszonnyal, akik kórelőzményében emlőrák nem szerepelt.¹⁴⁷ A 12.5 vagy 25.0 mg/nap paroxetine 6 hetes alkalmazása, jelentősen 62.2%-kal és 64.6%-kal (25.0 mg/nap) (12.5 mg/nap) csökkentette a 37.8%-os csökkentést mutató placebo csoporthoz képest a hőhullámok számát,. Két további, kontrollcsoport nélküli vizsgálat is ezt az eredményt támasztja alá. ^148,149

A paroxetin használatának ellenjavallata a MAO inhibitor és a thioridazin szedése. Fokozott körültekintéssel kell eljárni az egyidejű warfarin (és más antikoagulánsok) alkalmazásakor is. A depresszió elleni vizsgálatok során megfigyelt mellékhatása az asthenia, izzadás, hányinger, étvágycsökkenés, aluszékonyság v. alvászavarok és szédülés. Az depresszió elleni kezelés kezdő adagja 20 mg/nap.

Fluoxetin. Egy másik SSRI, a fluoxetin, hatóságilag elismert depresszió és menstruáció előtti dysphoria ellen. A depresszió elleni kezelés kezdő adagjának tekinthető 20 mg/nap dózisban vizsgálták a hőhullámok ellen is.

Egy kettős vak, placebo-kontrollos, keresztezett vizsgálatban,¹⁵⁰ 81 egészséges, emlőrákból gyógyult vagy emlőrák kockázatától tartó asszony, akiknek hetente legalább 14 hőhullámuk volt, randomizáltan kapott fluoxetint (20 mg/nap) vagy placebot 4 hétig, majd az alternatív kezelést további 4 hétig. A keresztezett analízis szerint a fluoxetint szedőknek 20%-al kevesebb hőhullámuk volt mint a placebo csoportnak. (a kor nem befolyásolta az eredményeket). Ebben a tanulmányban a hatékonyság jelentősen elmaradt a venlafaxin vizsgálatokban tapasztalttól. A résztvevők viszont jól tolerálták a fluoxetint.

Ellenjavallatok és mellékhatások megegyeznek a paroxetinével.

Gabapentin. Ezt az antikonvulzív szert a hőhullámok kezelésére is vizsgálták. A hőhullámok elleni hatásmechanizmusa még nem ismert, azt feltételezik, hogy a kalcium-csatornák modulálása révén fejtheti ki hatását.

Egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatban, 59 postmenopausában levő, napi legalább 7 hőhullámot észlelő asszony, 12 hetes gabapentin therápia (900 mg/nap, 3 egyenlő adagban) során 45%-os javulást tapasztalt a hőhullámok gyakoriságában, míg 54%-ost a hőhullámolat leíró komplex indexszám tekintetében.¹⁵¹ A különbségek statisztikailag szignifikánsnak tekinthetők a placebo csoporthoz képest, ahol 29 ill. 31%-os javulást tapasztaltak hasonló skálán. A gabapentint viszonylag jól tolerálták ebben a klinikai vizsgálatban, mellékhatásként egyensúlybizonytalanságot, szédülést (különösen a therápia elején) és perifériás ödémát figyeltek meg. Egy nem kontrollált tanulmány¹⁵² és egy nyitott besorolású vizsgálat¹⁵³ szintén megerősítette ezeket az eredményeket.

Bár a gabapentint nagyobb adagokban többnyire roham és idegrendszeri zavarok esetén alkalmazzák, (egészen 3,000-3,600 mg-ig naponta), az alacsonyabb, akár 100 mg/napos kezdő adagja a tipikus a hőhullámok elleni therápiában, különösen idősebb nőknek.

A gabapentinnel szembeni túlérzékenység az egyetlen kontraindikáció. A rohamok elleni klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatásai az aluszékonyság, szédülés, ataxia, fáradékonyság és nystagmus.

Antihipertenzív szerek. Két régóta alkalmazott vérnyomáscsökkentő gyógyszer, a klonidin HCl és a metildopa HCl, hatását vizsgálták a hőhullámok elleni kezelésben.

Clonidin. Két randomizált, placebo-kontrollált vizsgálatban (n = 10 és 29) azt találták, hogy az α₂-adrenerg agonista klonidin 0.4 mg/nap adagja, orálisan vagy transzdermálisan 46%-kal illetve 80%-kal csökkentette egészséges asszonyok hőhullámainak számát.^36,37 A vizsgálatok egyikében,³⁶ 4 asszony a clonidinnal kezelt csoportból felhagyott a therápiával a gyógyszer mellékhatásai: émelygés, fáradékonyság, fejfájás, szédülés és szájszárazság miatt.

Tamoxifent szedő, emlőrákot túlélő nők között végzett két, randomizált, placebo-kontrollált klinikai vizsgálatban szintén hatásosnak találták a klonidint a hőhullámokkal szemben.^154,155 Egy 8-hetes vizsgálat¹⁵⁴ szerint az orális klonidin (0.1 mg/nap) szignifikánsan csökkentette a hőhullámokat 194 postmenopausában levő asszonynál (38%-kal a 20%-os javulást mutató placebo-csoporthoz képest). Igaz ugyan, hogy a klonidinnal kezelt csoportban többen számoltak be alvási nehézségekről, a placebo csoporthoz képest. (41% vs. 21%). 110 asszonynál (átlagéletkor 54 év) transzdermális klonidint (0.1 mg/nap) 4 hétig alkalmazva ¹⁵⁵ szignifikánsan csökkent a hőhullámok gyakorisága és intenzitása a placebóval kezelt csoporthoz képest. Igaz ugyan, hogy a klonidin a placebonál több mellékhatással járt, úgymint a szájszárazság, székrekedés, levertség, aluszékonyság és a tapasz alatti viszkető érzés.

A klonidin ellenjavallatai közé tartoznak a szív szinuszcsomójának funkciózavarai. Csökkenti a vérnyomást, lassítja a szívfrekvenciát/pulzusszámot, és nagy dózisoknál ritmuszavarokat is észletek. A vérnyomás csökkentésére végzett vizsgálatokban mellékhatásként szájszárazságot, aluszékonyságot, szédülést, székrekedést és sedativ hatást tapasztaltak.

Metildopa. Két randomizált, kettős vak, placebo-kotrollált , keresztezett vizsgálat számol be arról, hogy a metildopa, napi 500-1,000 mg, orálisan, ha kis mértékben is, de csökkenti a hőhullámokat.^156,157 Nesheim és munkatársai¹⁵⁶ szignifikáns hőhullámcsökkenésről számolnak be: átlag 65% javulás 250 mg/nap metildopa hatására a 38%-os placebóval szemben. Hammond és munkatársai¹⁵⁷ szintén szignifikáns csökkenést tapasztaltak, egy 10 nővel végzett vizsgálatban.

Az ellenjavallatok közé tartozik az aktív májbetegség és MAO inhibitorok szedése. Metildopa csökkenti a vérnyomást. Pozitív Coombs test, haemolytikus anaemia, és májfunkció zavar előfordulhatnak metildopa therápia során. A vérnyomáscsökkentésre irányuló vizsgálatok mellékhatásként sedativ hatásról, fejfájásról, asthenia, ödémáról és súlygyarapodásról számoltak be.

Bellergal Spacetabs. Korlátozott számú adat áll rendelkezésre erről a régebbi, kis mennyiségű phenobarbitált (barbiturátot), ergotamin-tartarátot és balraforgató nadragulya alkaloidokat tartalmazó nyugtató készítményről hőhullám enyhítő hatását tekintve. Erre specifikus hatásmechanizmusa ezidáig nem ismert.

Egy 72 asszonyon végzett randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált tanulmány szerint ez a készítmény szignifikánsan csökkentette a hőhullámok számát (60%-kal a placebo 22%-ához képest) egy 12 hetes kezelés során.¹⁵⁸ Egy másik randomizált, placebo-kontrollált, kettős vak vizsgálatban 66 asszony¹⁵⁹ hőhullámai csökkentek szignifikánsan 8 hetes Bellergal (75%) és placebo (68%) kezelés után. A két csoport közötti különbség azonban nem volt szignifikáns.

Az ellenjavallatok között kardiovascularis és májbetegségek, valamint a glaukoma szerepel. Mellékhatásként felléphet látászavar, szájszárazság, kipirulás, szédülés vagy aluszékonyság. A Bellergal csökkenti bizonyos egyéb gyógyszerek hatékonyságát, például az antikoagulánsokét és az orális kontraceptívumokét. Bellergal túladagolás halálos lehet. A barbiturátok függőséget okoznak, így hosszú távú alkalmazásuk semmiképpen nem javasolt.

Egyéb gyógyszerek. Léteznek egyéb vényre kapható, hőhullámcsökkentés szempontjából vizsgált szerek az USA-n kívül számos országban. Továbbiak megjelenése várható a jövőben is.

KLINIKAI GYAKORLAT

A menopusával fellépő vazomotor tünetek enyhítése a klinikumban gyakori kihívás. Mielőtt a kezelés megkezdődne fel kell vennünk a hőhullámokra vonatkozó anamnézist, beleértve gyakoriságukat és intenzitásukat is, valamint hatásukat a szokásos életvitelre. Az asszonyok különféleképpen élik meg a hőhullámokat. Amíg a hőhullámok nem válnak zavaróvá nem szükséges a therápia. Egyesek csak a panaszok enyhítését, míg mások azok teljes eliminációját kívánják elérni.

A kezelés kialakításánál figyelemmel kell lenni a tünetek erősségére, a therápia kockázataira, valamint páciensünk személyes attitűdjére a menopausa therápiájában alkalmazot módszerek vonatkozásában. A klinikai cél az individuális szükségleteknek megfelelő személyre szabott therápia kialakítása a rendelkezésre álló lehetőségekből. Javasoljuk, hogy a klinikus vonja be a döntéshozatalba páciensét is, amikor a várható előnyöket, hátrányokat és a therápia még tudományosan tisztázatlan pontjait mérlegeli.

Sem az USA-ban, sem Kanadában nincs hivatalosan engedélyezett kezelés az emlőrák szempontjából nagy kockázatú, vagy emlőrákban, illetve egyéb hormon dependens neopláziában szenvedők asszonyok részére. Ennek ellenére számos hormont nem tartalmazó, nem vényköteles szert alkalmaznak hőhullámaik mérséklésére. Nagy körültekintéssel kell eljárnunk e therápiák ajánlásakor, mivel egyeseknek akár ösztrogénszerű hatása lehet.

A rendelkezésre álló adatok szerint nem meghatározható, hogy az emlőrákon átesett – és azért tamoxifennel kezelt ‑ asszonyok hőhullámainak kialakulási mechanizmusa eltérő lehet-e a természetes menopausában fellépőktől. Jelenleg valószínűnek tűnik, hogy a hőhullámok kezelésére vonatkozó tapasztalatotokat egyaránt felhasználhatjuk mindkét populációban.

Az asszonyok többségében a hőhullámok minden beavatkozás nélkül maguktól is alábbhagynak. Ha kezelésre van szükség vényköteles és recept nélkül kapható szerek is elérhetőek. Az ajánlott klinikai megközelítés magába kell foglalja az életmódváltoztatást, amit receptre - és/vagy recept nélkül kapható szerek egészíthetnek ki, ha szükségesek.

A legtöbb klinikai ajánlás ebben a válogatásban a medicina bizonyítékain alapszik, és azokat a területeket képviseli, ahol a Szerkesztőbizottság konszenzust ért el. Ha a rendelkezésünkre álló bizonyíték nem volt egyértelmű szakértői véleményekre és a klinikai tapasztalatra alapoztuk ajánlásainkat. Olvasóink figyelmét felhívjuk, hogy ez nem egyezhet minden, az egészségügyi ellátásban tevékenykedő klinikus véleményével. Azon szereket/beavatkozásokat ajánljuk, vagy nem beszéljük le róla alkalmazóit melyek káros mellékhatásoktól mentesnek tűnnek. Nem ajánljuk viszont azon szereket, melyeknek potenciálisan káros mellékhatásaik lehtnek.

Életmód váltás

Az enyhe menopausa eredetű hőhullám esetén a NAMS elsősorban azt javasolja, hogy az asszonyok törekedjenek változtatni addigi életmódjukon, ami vonatkozik a környezetre és a viselkedés egyes elemeire. Ezen belül a testhőmérséklet lehetőség szerint hűvösen tartását, a rendszeres testmozgást, és a hőhullámokat kiváltó tényezők elkerülését ajánljuk Az ütemezett légzés szintén szóba jöhet, mivel klinikai vizsgálatok hatásosnak mutatják, igen könnyen kivitelezhető és nincs mellékhatása. Az obezitás és a mozgásszegény életvitel növeli a hőhullámok kialakulásának esélyét, ezért ajánlásunkban szerepet kap a rendszeres testgyakorlás és az egészséges (optimális) testsúly fenntartása is.

Vény nélkül kapható szerek

Ha az életmódváltozás önmagában nem elegendő az enyhe hőhullámok ellen, vény nélkül kapható szerek alkalmazását kell megfontolni. Megkísérelhetjük étrendi izoflavonoidok, vagy Cimicifuga/E-vitamin tartalmú étrendkiegészítő készítmények alkalmazását tekintettel elsősorban arra, hogy komoly mellékhatással ezeknél nem kell számolnunk. Mindazonáltal a hatékonyságukat bizonyító adatokból nem vonható le egyértelmű következtetés, ezért e javaslatunk nem konszenzuson alapszik.

A szójaételek és az izoflavonoid tartalmú (szója- vagy vörös here eredetű) étrendkiegészítők klinikai vizsgálata vegyes hatékonysági eredményeket hozott, mivel valószínűleg csak az equolt termelő asszonyokra korlátozódik a hasznosságuk. Mindazonáltal a gyakorta fellépő hőhullámtól szenvedő nőknek ajánlhatunk szójaételek fogyasztását, vagy szója izoflavonoid tartalmú étrendkiegészítők alkalmazását. A legtöbb vizsgálatban 40-80 mg/nap izoflavonoidot használtak. A teljes szójaételek jobb választásnak tűnhetnek az izoflavonoid tartalmú étrendkiegészítőkhöz, vagy az izoflavonoidokkal dúsított ételekhez képest, hiszen a túladagolás ily módon szinte kizárt. ¹⁶⁰ Bárminemű eredmény (ha van) csak néhány hét múlva várható. Az izoflavonoidoknak csak ritkán fellépő, csekély mellékhatásaik lehetnek. Ha kockázatot jelenthet, ösztrogénszerű hatásukra figyelemmel kell lenni. Még nem tudjuk azt, hogy ezen élelmiszerek vagy étrendkiegészítők hatékonyan és biztonságosan alkalmazhatók-e emlőrákos vagy emlőrák fokozott kockázatával bíró nőknél.

Kiegészítő tanulmányra van szükség, vajon mi a különbség a teljes értékű szójaétel, szója fehérje, vagy az izoflavonoid extractumok között. A teljes értékű szóját évezredek óta fogyasztják, és biztonságosnak vélik, ezzel szemben az étrend-kiegészítők és feldúsított ételek nagy mennyiségű izolált izoflavonoidot tartalmazhatnak, melyeknek hosszú távú hatásai még nem ismertek.

A Cimicifugával végzett legutóbbi vizsgálatok negatív eredményre vezettek. Igaz ugyan, hogy némely régebbi, kisebb németországi vizsgálat kimutatott némi hatását a hőhullámokra. Ismert mellékhatása alig van, így a Cimicifuga (két, 20mg 27-deoxiakteinre standardizált tabletta naponta) nem lehet káros, ha 6 hónapnál rövidebb időtartamig alkalmazzák, és mérsékelheti az enyhe hőhullámokat.

A vény nélkül kapható E-vitamin 800 IU napi dózisban szintén kipróbálható a hőhullámok ellen, igaz ugyan, hogy a klinikai bizonyítékok meglehetősen vegyes képet mutatnak. Az egyik vizsgálatban csak statisztikailag, de nem klinikailag szignifikáns csökkenést mutatott az emlőrákon átesett asszonyok hőhullámainak száma, annak ellenére, hogy régebbi vizsgálatok során az E vitamin nem volt hasznosabb mint a placebó. Minthogy az E-vitamin kis mennyiségben nem tűnik toxikusnak, olcsó, vény nélkül kapható, ésszerűnek látszik megpróbálni. Hatása, ha egyátalán bekövetkezik, hetek múlva jelentkezik.

Tudományos ismereteink hiányosak a helyileg alkalmazott progesztogén krém(v. gél) hőhullámokkal szembeni hatékonyságáról és biztonságosságáról. A különböző vény nélkül beszerezhető progeszteron krémek mennyiségi és minőségi összetétele igen nagy szórást mutat. A systemásan alkalmazott progeszteron készítmények biztonságossági megfontolásait a helyi készítményekre is érvényesnek kell tekintenünk. Ennek megfelelően a NAMS nem ajánlja a progeszteron tartalmú krémek alkalmazását a hőhullámok ellen.

A hatékonysági adatok hiányában a NAMS nem ajánlja a dong quai, a ligetszépe olaj, a ginzeng, az édesgyökér, a kínai gyógynövénykeverék, az akupunktúra, vagy a mágnestherápia alkalmazását sem a hőhullámokkal szemben.

Receptre felírható therápia: hormonkészítmények

Ha az életmódváltás és a vény nélkül kapható szerek nem váltották be a várt reményt, a receptre kapható készítmények állnak rendelkezésünkre. A hormontartalmú gyógyszerek közül a rendszeres ET/EPT az egyetlen hatóságilag is elfogadott therápia az Egyesült Államokban és Kanadában a közepes és az erős hőhullámok kezelésében. A perimenopausában a folliculus-stimuláló hormon és az ösztradiol szint ingadozik. Az ösztrogén adagolása ebben az időszakban bizonytalan eredményre vezethet. Amint a nők elérik a menopausát, és a petefészek aktivitása végleg megszűnik, az ösztrogén therápia hatása sokkal kiszámíthatóbbá válik.

A NAMS állásfoglalás szerint, a systemás ET és EPT elsődleges indikációját a menopausális eredetű közepes erősségű és erős hőhullámok képezik. Az ET és EPT időtartamát az elérendő therápiás célokhoz, előnyökhöz, kockázatokhoz mérten a lehetséges legrövidebbre kell szabni.

A NAMS megfontolásra javasolja a standardként alkalmazott dózisoknál alacsonyabb ET és EPT adagokat (azaz, 0.3 mg/nap konjugált ösztrogént tablettát, 0.25-0.5 mg 17β-ösztradiol tablettát, 0.025 mg 17β-ösztradiol tapaszt, vagy ennek megfelelő mennyiséget). Számos eredmény igazolta, hogy ezek az adagok hasonlóan enyhítik a vazomotor tüneteket. Alacsonyabb EPT adagok jobban tolerálhatók, a standardhoz képest akár jobb biztonsági profillal is bírhatnak, de meg kell jegyeznünk, hogy még nem végeztek vizsgálatot (beleértve az endometrium biztonságát) az alacsony dózisú szerek hosszú távú biztonságosságával kapcsolatban.

Minden intakt méhű, ösztrogén therápiában részesülő nőnek, a NAMS ajánlása szerint adekvát mennyiségű progesztogént is kell kapnia, akár folyamatos kombinált, vagy kombinált szekvenciális EPT protokoll szerint. Az endometrium hosszú távú biztonságával kapcsolatban nem áll kellő számú adat rendelkezésünkre, hogy a hosszú ciklusú progesztogén kezelést ajánljuk, aminek során 3-6 havonta 12-14 napig kap a nő progesztogént, vagy a progeszteront kibocsátó IUD-t, vagy a progesztogén nélküli alacsony dózisú ösztrogént javalljuk a standard EPT kezelés alternatívájaként. Ajánlatos az endometriumot rendszeresen kontrollálni (UH) bármely előbbi módszer alkalmazásakor.¹⁰⁹ Az EPT-t kapó intakt méhű asszonyok között a progesztogén komponens hatására nemkívánt mellékhatások léphetnek fel.

Ha a kezdeti ET/EPT adag nem hatásos, azt növelhetjük. Azok az asszonyok, akik a napi egy ET tablettától nem éreznek javulást valószínűleg gyorsabban metabolizálják a hormont, ezért azt napi kétszeri fél adagra, vagy tapaszra lehet váltani. Sokszor nem kell a teljes napi mennyiséget növelni, ha fennáll az exogén ösztrogén gyors vagy szabálytalan lebomlásának lehetősége. Náluk a keringő ösztrogén szintjének állandó értéken tartása sokkal fontosabb, mint az ösztrogén abszolút szintje. A bevitel módján szintén lehet alakítani. A transzdermális ET stabilabb a keringésben lévő ösztrogén-szintet hozhat létre, mint az orális. További lehetőség lehet a vaginális ösztrogén készítmény, melyek közül egyet az FDA is elfogadott a hőhullámok kezelésére.

Kevés klinikai vizsgálati adat van a patikában, egyedileg elkészített ösztrogén preparátumokról. A NAMS a konkrét készítményekre vonatkozó biztonságossági adatok hiányában nem javasolhatja az egyedi receptre készített hőhullám elleni szereket.

A ciklikus ET alkalmazás során (3 hetes ösztrogénkezelés 1 hét szünet) a hőhullámok visszatérhetnek a hormonmentes hét végére. Ez különösen a szervezetből gyorsan kiürülő 17β-ösztradiolra érvényes. A NAMS ezért a folyamatos alkalmazást javallja a ciklikussal szemben a hőhullámok kezelésére.

Ha a hőhullámok a hormontherápia megkezdését követő 2.-3. hónap után is perzisztálnak, akkor egyéb, a hőhullámokkal összefüggésbe hozható kórállapotokra is gondolni kell a differenciál-diagnosztikában.

Amint ET/EPT-t hirtelen félbeszakítják, a hőhullámok néhány napon belül gyakran visszatérnek, az ösztrogén therápia típusától és módjától függően. Nem tudunk a therápia elhagyásának mikéntjére, a hőhullám visszatértét elkerülendő ajánlatot tenni. Egyes praktizáló orvosok a fokozatos elhagyást javasolják, mások az adagok között eltelt időt nyújtják meg. Nem áll rendelkezésünkre egyik módszert igazoló adat sem. Ha a hőhullám visszatér az ET/EPT ismét alkalmazhatjuk egy későbbi leállásig.

A receptre felírható progesztogén önmagában kipróbálható a különböző erősségű hőhullámok ellen. DMPA-val, MPA-val és megesztrol-acetáttal folytatott klinikai vizsgálatok mutattak hatékonyságot. Az ösztrogéntől elzárkózó, de egyéb hormontherápiát vállalni kész asszonyoknál, ha nem áll fenn kontraindikáció e szerek rövid idejű használata elfogadhatónak tűnik. Meg kell azonban említeni, hogy egyes vizsgálatok a progesztogen és az emlőrák kapcsolatára utalnak.

A perimenopausában lévő asszonyok, akiknek egyaránt van szükségük hőhullám elleni szerre és fogamzásgátlóra is mindkét célt elérhetik az alacsony hatóanyag-tartalmú orális ösztrogén-progesztogén fogamzásgátló alkalmazásával. A NAMS egészséges, nemdohányzó nőknél támogatja ezt a felhasználási lehetőséget, ha nem áll fenn kontraindikáció. Az esetleg fellépő mellékhatások, mint émelygés, hangulati labilitás, vagy fejfájás a készítmény/adag változtatásával megszűnnek, vagy csökkennek. A therápia megkezdését követő 2-3 hónapon belül a hőhullámoknak meg kell szűnniük. Ha a hormonmentes hét alatt megjelennének a hőhullámok, alacsony dózisú ösztrogén adagolása vagy a kihagyott hét megkurtítása, esetleg elhagyása enyhülést hozhat. A DMPA is egy másik lehetőség a hőhullám elleni és fogamzásgátló therápia együttesére, bár a mellékhatások erőteljesebbek, mint az OC esetén. A menopausális ET/EPT standard adagjait nem vizsgálták a nem kívánt terhességet megelőző hatás tekintetében ezért kontracepció céljára nem tekinthető megbízhatónak.

Ha EPT-re szükség van a posztmenopausában a kombinált OC-ról mihamarabb EPT-re kell áttérni. Még a nagyon alacsony hormontartalmú OC-k is jelentősen több hormonnak teszik ki a szervezetet, mint a standard EPT, ezáltal növelik a hosszú távú alkalmazás kockázatát.

Vényre kapható nem hormonális szerek

Azon asszonyok számára, akik hormont nem szedhetnek hőhullámaik valamelyes enyhítésére léteznek nem hormontartalmú szerek. Közel azonos populációk összehasonlító vizsgálata nem készült, mely útmutatást jelenthetne a lehetőségek közötti választáshoz a gyakorló orvos számára.

Amennyiben nincs kontraindikáció a NAMS az antidepresszáns venlafaxint (37.5-75 mg/nap) paroxetint (12.5-25 mg/nap), vagy a fluoxetint (20 mg/nap) ajánlja, mindazoknak, akiknél a hormontherápia nem jöhet szóba beleértve az emlőrákos eseteket is. Az addicionális antidepresszáns segíthet továbbá a hangulatzavarban szenvedő nőkön.

A hőhullámok azonnal enyhülnek, míg a depressziós tünetek múlásához 6-8 hétre is szükség lehet. A gyors megoldás visszahozhatja az egyszerűbb eszközökben csalódott asszonyok hitét is. Egy egyhetes kúra alatt el lehet dönteni a módszer hatékonyságát.

Mellékhatások, különösen az émelygés és szexuális diszfunkció, léphet fel. Az aluszékonyságra hajlamos asszonyok inkább éjszakára vegyék be a szert. Venlafaxin a gyógyszercsoporton belül súlycsökkenést (anorexiát) okozhat, ezért a túlsúlyos nők preferálják. A Paroxetine mellékhatása is hasonló, bár kevesebb az anorexiás, hányingeres eset az alkalmazás során. Felléphet, ha ritkán is, homályos látás. A fluoxetin ritkábban okoz akut megvonási tünetet, hiszen felezési ideje sokkal hosszabb.

A mellékhatások csökkentésére célszerű a therápiát nagyon alacsony dózissal kezdeni.

Ha nem lenne hatásos, az adag 1 hét múlva megemelhető. Az eddig vizsgáltaknál magasabb adagok nem elfogadhatók, hiszen minden eredmény nélkül növelik a kockázatot. A szereket étkezéskor szedve csökkenhet a hányinger.

Az antidepresszánsokat nem célszerű, a fejfájás és a szorongás fellépte miatt, azonnal abbahagyni. Akik legalább 1 hétig antidepresszánst szedtek, fokozatosan, akár 2 hétig is a kezdeti adagtól függően, kell leszokjanak a szerről.

Gabapentin a NAMS által ajánlott hormonmentes szer. A therápia 300 mg napi adaggal kezdődhet, (65 évnél idősebb asszonyok esetén ez inkább 100 mg/nap legyen). A szédülés, mint mellékhatás elkerülése végett célszerű fekvés alatt beszedni. Akiknél ennek ellenére fellép hőhullám, az adag 300 mg-ra növelhető naponta kétszer, majd háromszor, 3-4 napos intervallumonként. Nagyobb adaggal nagyobb hatékonyság érhető el, bár erről nincs elegendő adatunk. A savlekötő szerek csökkenthetik a gabapentin hatékonyságát, célszerű kétórás szünetet tartani alkalmazásuk után.

A klonidint az enyhébb hőhullámok kezelésében alkalmazzák, annak ellenére, hogy a hatékonysága sem az antidepresszánsokét sem a gabapentinét nem éri el. Mellékhatásai miatt némely asszony nem szedheti. A kezdeti orális adag hőhullám ellen 0.05 mg naponta kétszer, némelyeknél ez felmehet 0.1 mg -ig napi kétszer. A 0.1 mg/nap hatóanyagkibocsátású klonidin tapasz szintén számításba jöhet. A mellékhatások, (idegesség, fejfájás, izgatottság, zavartság, hirtelen vérnyomásemelkedés) elkerülése végett fokozatosan kell leszoktatni a pácienst, különösen a nagyobb adagokról.

Toxikusságuk miatt a NAMS nem ajánlja a metildopát vagy a Bellergalt a hőhullámok enyhítésére.

A hőhullámok megszüntetését célzó kezelést az idővel változtatni kell, hisz részben a petefészek hormontermelése, másfelől a kezeléstől függetlenül a páciens egészségi állapota is változik a perimenopausában. Az újabb kutatási eredmények, nézetek szintén hatnak egészséggel kapcsolatos döntéseinkre. Mielőtt az egyik therápiáról a másikra térnénk át kiürülési fázisra lehet szükség.

ÖSSZEGZÉS

Az enyhébb vazomotor tünetek enyhítésére, életmódváltás önmagában, vagy nem vényköteles szerekkel, étrendi izoflavonoidokkal, Cimicifugával, vagy E-vitaminnak kiegészítve, jöhetnek számításba. Bár kevés klinikailag igazolt eredmény áll hatékonyságuk igazolásaként rendelkezésre, alkalmazásuk ajánlatos, hiszen rövidtávon mellékhatásmentesek. Az izoflavonoid tartalmú étrendkiegészítők alkalmazása emlőrákos asszonyoknál további biztonságossági kérdéseket vet fel.

A rendszeres ET/EPT jelenti az arany standardot a menopausális eredetű közepes erősségű és erős hőhullámok kezelésében, ha kontraindikáció nem áll fenn. Az orális fogamzásgátlók alkalmazása további lehetőséget jelent, különösen azoknál az asszonyoknál, akiknek fogamzásgátlásra is szükségük van a perimenopausában.

Az ösztrogén-tartalmú kezelést visszautasító nők esetében az életmódváltáson felül az alábbi therápiát ajánlhatjuk fel, ha nincs annak kontraindikációja: antidepresszánsok: venlafaxin, paroxetin, vagy fluoxetin, vagy gabapentin. A progeszteron alkalmazása megfontolandó, annak ellenére, hogy nincs adatunk a hosszú távú biztonságos alkalmazásáról emlőrákos esetekben. A klonidin és metildopa egyes asszonyoknál még szóba jöhet, bár alacsony hatákonyságuk számos mellékhatással társul. .

Bármely megoldást választottuk is, a therápiát időről-időre valamennyi asszonynál újra kell értékelni, átgondolni, hiszen a menopausa eredetű vazomotor tünetek az idő múltával maguktól is alábbhagynak.

Köszöntnyilvánítás: NAMS nagyra értékeli munkatársaink támogató segítségét

: Nanette F. Santoro, MD (Chair), Professor and Director, Division of Reproductive Endocrinology, Department of Obstetrics and Gynecology and Women’s Health, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY; Thomas B. Clarkson, DVM, Professor of Comparative Medicine, Comparative Medicine Clinical Research Center, Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC; Robert R. Freedman, PhD, Professor, Department of Psychiatry, Department of Obstetrics and Gynecology, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MI; Adriane J. Fugh-Berman, MD, Associate Clinical Professor of Medicine, George Washington University School of Medicine, Washington, DC; Charles L. Loprinzi, MD, Professor of Oncology, Mayo Clinic, Rochester, MN; and Nancy King Reame, MSN, PhD, FAAN, Rhetaugh Dumas Professor of Nursing and Research Scientist, Reproductive Sciences Program, Department of Obstetrics and Gynecology, University of Michigan, Ann Arbor, MI.

A végső áttekintést, jóváhagyást a 2002-2003 ban a NAMS elnöksége/Board of Trustees végezte: Margery L. S. Gass, MD (President), Professor of Clinical Obstetrics and Gynecology, University of Cincinnati College of Medicine, Director, University Hospital Menopause and Osteoporosis Center, Cincinnati, OH; James A. Simon, MD (President-Elect), Clinical Professor of Obstetrics and Gynecology, George Washington University School of Medicine, Washington, DC; Bruce Kessel, MD (Treasurer), Associate Professor, Department of Obstetrics and Gynecology, and Women’s Health, John A. Burns School of Medicine, University of Hawaii, Honolulu, HI; J. Christopher Gallagher, MD (Secretary), Professor of Medicine, Creighton University, Department of Metabolism, St. Joseph’s Hospital, Omaha, NE; Morrie M. Gelfand, CM, MD, Professor of Obstetrics and Gynecology, McGill University, Honorary Chief, Department of Obstetrics and Gynecology, The Sir Mortimer B. Davis Jewish General Hospital, Montreal, QC, Canada; George I. Gorodeski, MD, PhD, Professor of Reproductive Biology, Case Western Reserve University School of Medicine, Department of Obstetrics and Gynecology, University Hospitals of Cleveland, Cleveland, OH; Gail A. Greendale, MD, Professor of Medicine and Obstetrics and Gynecology, David Geffen School of Medicine, Division of Geriatric Medicine, University of California, Los Angeles, CA; Victor W. Henderson, MD, MS, Professor of Geriatrics and Neurology, Center on Aging, University of Arkansas for Medical Sciences, Little Rock, AR; Betsy L. McClung, RN, MN, Associate Director, Oregon Osteoporosis Center, Portland, OR; Annette M. O’Connor, RN, PhD, Professor, University of Ottawa, Faculty of Health Sciences, School of Nursing, Faculty of Medicine, Department of Epidemiology and Community Medicine, Senior Scientist, Ottawa Health Research Institute, Ottawa Hospital – Civic Campus, Ottawa, ON, Canada; Nancy King Reame, MSN, PhD, FAAN, Rhetaugh Dumas Professor of Nursing and Research Scientist, Reproductive Sciences Program, Department of Obstetrics and Gynecology, University of Michigan, Ann Arbor, MI; Marcie K. Richardson, MD, Assistant Director of Obstetrics and Gynecology for Clinical Quality, The Copley Center, Harvard Vanguard Medical Associates, Boston, MA; Marilyn L. Rothert, PhD, RN, FAAN, Dean and Professor, College of Nursing, Michigan State University, East Lansing, MI; Isaac Schiff, MD (Ex Officio), Joe Vincent Meigs Professor of Gynecology, Harvard Medical School, Chief, Vincent Memorial Obstetrics and Gynecology Service, Massachusetts General Hospital, Women’s Care Division, Boston, MA; and Wulf H. Utian, MD, PhD (Ex Officio), Arthur H. Bill Professor Emeritus of Reproductive Biology and Obstetrics and Gynecology, Case Western Reserve University School of Medicine, Consultant in Women’s Health, Cleveland Clinic Foundation, Executive Director, The North American Menopause Society, Cleveland, OH.

A Társaság köszönetetnyilvánít értékes támogásukért: Andrew M. Kaunitz, MD, Professor and Assistant Chair, Department of Obstetrics and Gynecology, University of Florida Health Science Center, Jacksonville, FL; Ian Graham, PhD, Senior Social Scientist and Associate Director, Clinical Epidemiology Program, Ottawa Health Research Institute, University of Ottawa, Ottawa, ON, Canada; Alastair H. MacLennan, MD, Department of Obstetrics and Gynaecology, University of Adelaide, Adelaide, Australia; as well as Philip K. Lammers, NAMS Medical Editor, and Pamela P. Boggs, MBA, NAMS Director of Education and Development.

A kézériat lekészítéséhez Duramed Pharmaceuticals, Inc., a subsidiary of Barr Laboratories, Inc. Oktatási alapja nyújtott támogatást.

Citation: The North American Menopause Society. Treatment of menopause-associated vasomotor symptoms:

position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2004;11:11-33.

Disclaimer: The North American Menopause Society is not responsible for any errors that might have occurred during translation of this document from English.

Felelősség: A North American Menopause Society nem tehető felelőssé egyetlen a fordításból eredő hibáért sem.

Fordította: Pirochné Simon Zsuzsa

Szakmailag ellenőrizte: Dr. Garai János

Irodalomjegyzék

1. Boggs PP, Utian WH. The North American Menopause Society develops consensus opinions [editorial]. Menopause 1998;5:67-68.

2. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. SIGN 50: A Guideline Developers Handbook. 2001. Available at: http://www.sign.ac.uk/guidelines. Accessed December 11, 2002.

3. Shekelle PG, Woolf SH, Eccles M, Grimshaw J. Clinical guidelines: developing guidelines. BMJ 1999;318:593-596.

4. Harbour R, Miller J, for the Scottish Intercollegiate Guidelines Network Grading Review Group. A new system for grading recommendations in evidence based guidelines. BMJ 2001;323:334-336.

5. Kronenberg F. Hot flashes. In: Lobo RA, ed. Treatment of the Postmenopausal Woman. 2nd ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 1999:157-177.

6. Freeman EW, Sammel MD, Grisso JA, Battistini M, Garcia-Espagna B, Hollander L. Hot flashes in the late reproductive years: risk factors for African American and Caucasian women. J Women Health Gend Based Med 2001;10:67-76.

7. Rodstrom K, Bengtsson C, Lissner L, et al. A longitudinal study of the treatment of hot flushes. Menopause 2002;9:156-161.

8. Freedman RR, Norton D, Woodward S, Cornelissen G. Core body temperature and circadian rhythm of hot flashes in menopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:2354-2358.

9. Avis NE, Crawford SL, McKinlay SM. Psychosocial, behavioral, and health factors related to menopause symptomatology. Womens Health 1997;3:103-120.

10. Ho SC, Chan SG, Yip YB, Cheng A, Yi Q, Chan C. Menopausal symptoms and symptom clustering in Chinese women. Maturitas 1999;33:219-227.

11. Guthrie JR, Dennerstein L, Hopper JL, Burger HG. Hot flushes, menstrual status, and hormone levels in a population-based sample of midlife women. Obstet Gynecol 1996;88:437-442.

12. Hilditch JR, Chen S, Norton PG, Lewis J. Experience of menopausal symptoms by Chinese and Canadian women. Climacteric 1999;2:164-173.

13. Smith G, Waters WE. An epidemiological study of factors associated with perimenopausal hot flushes. Public Health 1983;97:347-351.

14. James CE, Breeson AJ, Kovacs G, et al. The symptomatology of the climacteric in relation to hormonal and cytological factors. Br J Obstet Gynaecol 1984;91:56-62.

15. Gold EB, Sternfeld B, Kelsey JL, et al. Relation of demographic and lifestyle factors to symptoms in a multi-racial/ethnic population of women 40-55 years of age. Am J Epidemiol 2000;152:463-473.

16. Randolph JF, Sowers M, Gold EB, et al. Reproductive hormones in the early menopausal transition: relationship to ethnicity, body size, and menopausal status. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:1516-1522.

17. Feldman BM, Voda A, Gronseth E. The prevalence of hot flash and associated variables among perimenopausal women. Res Nurs Health 1985;8:261-268.

18. Chakravarti S, Collins WP, Newton JR, Oram DH, Studd JW. Endocrine changes and symptomatology after oophorectomy in premenopausal women. Br J Obstet Gynaecol 1977;84:769-775.

19. Molnar GW. Body temperatures during menopausal hot flashes. J Appl Physiol 1975;38:499-503.

20. Kronenberg F, Barnard RM. Modulation of menopausal hot flashes by ambient temperature. J Therm Biol 1992;17:43-49.

21. Whiteman MK, Staropoli CA, Lengenberg PW, McCarter RJ, Kjerulff KH, Flaws JH. Smoking, body mass, and hot flashes in midlife women. Obstet Gynecol 2003;101:264-272.

22. Schwingl PJ, Hulka BS, Harlow SD. Risk factors for menopausal hot flashes. Obstet Gynecol 1994;84:29-34.

23. Freedman RR, Krell W. Reduced thermoregulatory null zone in postmenopausal women with hot flashes. Am J Obstet Gynecol 1999;181:66-70.

24. Ivarrson T, Spetz AC, Hammar M. Physical exercise and vasomotor symptoms in postmenopausal women. Maturitas 1998;29:139-146.

25. Hammar M, Berg G, Lindgren R. Does physical exercise influence the frequency of postmenopausal hot flushes? Acta Obstet Gynecol Scand 1990;69:409-412.

26. Aksel S, Schomberg DW, Tyrey L, Hammond CB. Vasomotor symptoms, serum estrogen, and gonadotropin levels in surgical menopause. Am J Obstet Gynecol 1976;126:165-169.

27. Hutton JD, Jacobs HS, Murray MAF, James VHT. Relation between plasma oestrone and oestradiol and climacteric symptoms. Lancet 1978;1:671-681.

28. Stone SC, Mickal A, Rye F, Rye PH. Postmenopausal symptomatology, maturation index, and plasma estrogen levels. Obstet Gynecol 1975;45:625-627.

29. Freedman RR, Woodward S, Sabharwal SC. Alpha2-adrenergic mechanism in menopausal hot flashes. Obstet Gynecol 1990;76:573-578.

30. Brück K, Zeisberger E. Adaptive changes in thermoregulation and their neuropharmacological basis. In: Schönbaum E, Lomax P, eds. Thermoregulation: Physiology and Biochemistry. New York, NY: Pergamon; 1990:255-307.

31. Schindler AE, Muller D, Keller E, Goser R, Runkel F. Studies with clonidine (Dixarit) in menopausal women. Arch Gynecol 1979;227:341-347.

32. Insel PA, Motulskey HJ. Physiologic and pharmacologic regulation of adrenergic receptors. In: Insel PA, ed. Adrenergic Receptors in Man. New York, NY: Dekker; 1987:201-236.

33. Freedman RR, Woodward S. Elevated "₂-adrenergic responsiveness in menopausal hot flushes: pharmacologic and biochemical studies. In: Thermoregulation: The Pathophysiologic Basis of Clinical Disorders. Basel, Switzerland: Karger; 1992:6-9.

34. Kopin IJ, Blombery P, Ebert MH, et al. Disposition and metabolism of MHPG-CD₃ in humans: plasma MHPG as the principal pathway of norepinephrine metabolism and as an important determinant of CSF levels of MHPG. In: Usdin E, et al, eds. Frontiers in Biochemical and Pharmacological Research in Depression. New York, NY: Raven Press; 1984:57-68.

35. Freedman RR. Biochemical, metabolic, and vascular mechanisms in menopausal hot flushes. Fertil Steril 1998;70:1-6.

36. Laufer LR, Erlik Y, Meldrum DR, Judd HL. Effect of clonidine on hot flushes in postmenopausal women. Obstet Gynecol 1982;60:583-589.

37. Nagamani M, Kelver ME, Smith ER. Treatment of menopausal hot flashes with transdermal administration of clonidine. Am J Obstet Gynecol 1987;156:561-565.

38. Casper RF, Yen SSC, Wilkes MM. Menopausal flushes: a neuroendocrine link with pulsatile luteinizing hormone secretion. Science 1979;205:823-825.

39. Tataryn IV, Meldrum DR, Lu KH, Frumar AM, Judd HL. LH, FSH, and skin temperature during menopausal hot flash. J Clin Endocrinol Metab 1979;49:152-154.

40. Gambone J, Meldrum DR, Laufer L, Chang RJ, Lu JKH, Judd HL. Further delineation of hypothalamic dysfunction responsible for menopausal hot flashes. J Clin Endocrinol Metab 1984;59:1092-1102.

41. Meldrum DR, Erlik Y, Lu JKH, Judd HL. Objectively recorded hot flushes in patients with pituitary insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 1981;52:684-687.

42. Casper RF, Yen SSC. Menopausal flushes: effect of pituitary gonadotropin desensitization by potent luteinizing hormone releasing factor agonist. J Clin Endocrinol Metab 1981;53:1056-1058.

43. DeFazio J, Meldrum DR, Laufer L, et al. Induction of hot flashes in premenopausal women treated with a long-acting GnRH agonist. J Clin Endocrinol Metab 1983;56:445-448.

44. Lightman SL, Jacobs HS, Maguire AK, McGarrick G, Jeffcoate SL. Climacteric flushing: clinical and endocrine response to infusion of naloxone. Br J Obstet Gynecol 1981;88:919-924.

45. DeFazio J, Vorheugen C, Chetkowski R, Nass T, Judd HL, Meldrum DR. The effects of naloxone on hot flashes and gonadotropin secretion in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1984;58:578-581.

46. Genazzani AR, Petraglia F, Facchinetti F, Facchini V, Volpe A, Alessandrini G. Increase of proopiomelanocortin-related peptides during subjective menopausal flushes. Am J Obstet Gynecol 1984;149:775-779.

47. Tepper R, Neri A, Kaufman H, Schoenfield A, Ovadia J. Menopausal hot flushes and plasma $-endorphins. Obstet Gynecol 1987;70:150-152.

48. Freedman RR, Woodward S. Core body temperature during menopausal hot flushes. Fertil Steril 1996;65:1141-1144.

49. Freedman RR. Core body temperature variation in symptomatic and asymptomatic postmenopausal women: brief report. Menopause 2002;9:399-401.

50. Freedman RR, Dinsay R. Clonidine raises the sweating threshold in symptomatic but not in asymptomatic postmenopausal women. Fertil Steril 2000;74:20-23.

51. Ginsburg J, Swinhoe J, O’Reilly B. Cardiovascular responses during the menopausal hot flush. Br J Obstet Gynaecol 1981;88:925-930.

52. Kronenberg F, Cote LJ, Linkie DM, Dyrenfurth I, Downey JA. Menopausal hot flashes: thermoregulatory, cardiovascular, and circulating catecholamine and LH changes. Maturitas 1984;6:31-43.

53. Kronenberg F. Hot flashes: epidemiology and physiology. Ann NY Acad Sci 1990;592:52-86.

54. Molnar GW. Menopausal hot flashes: their cycles and relation to air temperature. Obstet Gynecol 1981;57(Suppl):52-55.

55. Tataryn IV, Lomax P, Bajorek JG, Chesarek W, Meldrum DR, Judd HL. Postmenopausal hot flushes: a disorder of thermoregulation. Maturitas 1980;2:101-107.

56. Sturdee DW, Wilson KA, Pipili E, Crocker AD. Physiological aspects of menopausal hot flush. Br Med J 1978;2:79-80.

57. MacLennan A, Lester S, Moore V. Oral oestrogen replacement therapy versus placebo for hot flushes (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2001;1:CD002978.

58. Germaine LM, Freedman RR. Behavioral treatment of menopausal hot flashes: evaluation by objective methods. J Consult Clin Psychol 1984;52:1072-1079.

59. Freedman RR, Woodward S. Behavioral treatment of menopausal hot flushes: evaluation by ambulatory monitoring. Am J Obstet Gynecol 1992;167:436-439.

60. Freedman RR, Woodward S, Brown B, Javaid JI, Pandey GN. Biochemical and thermoregulatory effects of behavioral treatment for menopausal hot flashes. Menopause 1995;2:211-218.

61. Irvin JH, Domar AD, Clark C, Zuttermeister PC, Friedman R. The effects of relaxation response training on menopausal symptoms. J Psychosom Obstet Gynaecol 1996;17:202-207.

62. Williamson J, White A, Hart A, Ernst E. Randomised controlled trial of reflexology for menopausal symptoms. BJOG 2002;109:1050-1055.

63. Kuiper GG, Lemmen JG, Carlsson B, et al. Interaction of estrogenic chemicals and phytoestrogens with estrogen receptor beta. Endocrinology 1998;139:4252-4263.

64. Albertazzi P, Pansini F, Bonaccorsi G, Zanotti L, Forini E, Aloysio D. The effect of dietary soy supplementation on hot flushes. Obstet Gynecol 1998;91:6-11.

65. Burke GL, Legault C, Anthony M, et al. Soy protein and isoflavone effects on vasomotor symptoms in peri- and post-menopausal women: the Soy Estrogen Alternative study. Menopause 2003;10:147-153.

66. Dalais FS, Rice GE, Wahlqvist ML, et al. Effects of dietary phytoestrogens in postmenopausal women. Climacteric 1998;1:124-129.

67. Knight DC, Howes JB, Eden JA, Lowes LG. Effects on menopausal symptoms and acceptability of isoflavone-containing soy powder dietary supplementation. Climacteric 2001;4:13-18.

68. Murkies AL, Lombard C, Strauss BJG, Wilcox G, Burger HG, Morton MS. Dietary flour supplementation decreases post-menopausal hot flushes: effect of soy and wheat. Maturitas 1995;21:189-195.

69. St. Germain A, Peterson CT, Robinson JG, Alekel DL. Isoflavone-rich or isoflavone-poor soy protein does not reduce menopausal symptoms during 24 weeks or treatment. Menopause 2001;8:17-26.

70. Van Patten CL, Olivotto IA, Chambers GK, et al. Effect of soy phytoestrogens on hot flashes in postmenopausal women with breast cancer: a randomized, controlled clinical trial. J Clin Oncol 2002;20:1449-1455.

71. Faure ED, Chantre P, Mares P. Effects of a standardized soy extract on hot flushes: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Menopause 2002:9:329-334.

72. Han KK, Soares JM, Haidar MA, de Lima GR, Baracat EC. Benefits of soy isoflavone therapeutic regimen on menopausal symptoms. Obstet Gynecol 2002;99:389-394.

73. Nikander E, Kilkkinen A, Metsa-Heikkila M, et al. A randomized placebo-controlled crossover trial with phytoestrogens in treatment of menopause in breast cancer patients. Obstet Gynecol 2003;101:1213-1220.

74. Penotti M, Fabio E, Modena AB, Rinaldi M, Omodei U, Vigano P. Effect of soy-derived isoflavones on hot flushes, endometrial thickness, and the pulsatility index of the uterine and cerebral arteries. Fertil Steril 2003;79:1112-1117.

75. Quella SK, Loprinizi CL, Barton DL, et al. Evaluation of soy phytoestrogens for the treatment of hot flushes in breast cancer survivors: a North Central Cancer Treatment Group Trial J Clin Oncol 2000;18:1068-1074.

76. Scambia G, Mango D, Signorile PG, et al. Clinical effects of a standardized soy extract in postmenopausal women: a pilot study. Menopause 2000;7:105-111.

77. Upmalis DH, Lobo R, Bradley L, et al. Vasomotor symptom relief by soy isoflavone extract tablets in postmenopausal women: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Menopause 2000;7:236-242.

78. Lampe JW, Karr SC, Hutchins AM, Slavin JL. Urinary equol excretion with a soy challenge: influence of a habitual diet. Proc Soc Exp Biol Med 1998;217:335-339.

79. Setchell KD, Brown NM, Lydeking-Olsen E. The clinical importance of the metabolite equol – a clue to the effectiveness of soy and its isoflavones. J Nutr 2002;132:3577-3584.

80. Uchiyama S, Ueno T, Shirota T. The relationship between soy isoflavones and the menopausal symptoms in Japanese perimenopausal women [abstract]. Ann Nutr Metab 2001;25:113.

81. Tice JA, Ettinger B, Ensrud K, Wallace R, Blackwell T, Cummings SR. Phytoestrogen supplements for the treatment of hot flashes: the Isoflavone Clover Extract (ICE) Study: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:207-214.

82. Baber RJ, Templeman C, Morton T, Kelly GE, West L. Randomized placebo-controlled trial of an isoflavone supplement and menopausal symptoms in women. Climacteric 1999;2:85-92.

83. Knight DC, Howes JB, Eden JA. The effect of Promensil, an isoflavone extract, on menopausal symptoms. Climacteric 1999;2:79-84.

84. van de Weijer PHM, Barentsen R. Isoflavones from red clover (Promensil®) significantly reduce menopausal hot flush symptoms compared with placebo. Maturitas 2002;42:187-193.

85. Wuttke W, Seidlova-Wuttke D, Gorkow C. The Cimicifuga preparation BNO 1055 vs. conjugated estrogens in a double-blind placebo-controlled study: effects on menopause symptoms and bone markers. Maturitas 2003;44(Suppl 1):S67-77.

86. Jacobson JS, Troxel AB, Evans J, et. al. Randomized trial of black cohosh for the treatment of hot flashes among women with a history of breast cancer. J Clin Oncol 2001;19:2739-2745.

87. Stoll W. Phytotherapy influences atrophic vaginal epithelium ― double-blind study ― Cimicifuga vs estrogenic substances [in German]. Therapeutikon 1987;1:23-31.

88. Warnecke G. Influence of phytotherapy on menopausal syndrome: successful treatments with monoextract of cimicifuga [in German]. Medizinische Welt 1985;36:871-874.

89. Lehmann-Willenbrock E, Riedel H. Clinical and endocrinological examinations concerning therapy of climacteric symptoms following hysterectomy with remaining ovaries [in German]. Zentralblatt fur Gynakologie 1988;110:611-618.

90. Amato P, Christophe S, Mellon PL. Estrogenic activity of herbs commonly used as remedies for menopausal symptoms. Menopause 2002;9:145-150.

91. Klein KO, Janfaza M, Wong JA, Chang RJ. Estrogen bioactivity in Fo-Ti and other herbs used for their estrogen-like effects as determined by a recombinant cell bioassay. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:4077-4079.

92. Liu J, Burdette JE, Xu H, et al. Evaluation of estrogenic activity of plant extracts for the potential treatment of menopausal symptoms. J Agric Food Chem 2001;49:2472-2479.

93. Huntley A, Ernst E. A systematic review of the safety of black cohosh. Menopause 2003;10:58-64.

94. Hirata JD, Swiersz LM, Zell B, Small R, Ettinger B. Does dong quai have estrogenic effects in postmenopausal women? A double-blind, placebo-controlled trial. Fertil Steril 1997;68:981-986.

95. Chenoy R, Hussain S, Tayob Y, et al. Effect of oral gamolenic acid from evening primrose oil on menopausal flushing. BMJ 1994;308:501-503.

96. Wiklund IK, Mattsson LA, Lindgren R, Limoni C for the Swedish Alternative Medicine Group. Effects of a standardized ginseng extract on quality of life and physiological parameters in symptomatic postmenopausal women: a double-blind, placebo-controlled trial. Int J Clin Pharm Res 1999;19:89-99.

97. Greenspan EM. Ginseng and vaginal bleeding [letter]. JAMA 1983;249:2018.

98. Hopkins MO, Androff L, Benninghoff AS. Ginseng face cream and unexplained vaginal bleeding. Am J Obstet Gynecol 1988;159:1121-1122.

99. Davis SR, Briganti EM, Chen RQ, Dalais FS, Bailey M, Burger HG. The effects of Chinese medicinal herbs on postmenopausal vasomotor symptoms of Australian women: a randomised controlled trial. Med J Aust 2001;174:68-71.

100. Blatt MHG, Wiesbader H, Kupperman HS. Vitamin E and climacteric syndrome. Arch Intern Med 1953;91:792-796.

101. Barton DL, Loprinzi CL, Quella SK, et al. Prospective evaluation of vitamin E for hot flashes in breast cancer survivors. J Clin Oncol 1998;16:495-500.

102. Meydani SN, Meydani M, Blumberg JB, et al. Assessment of the safety of supplementation with different amounts of vitamin E in healthy older adults. Am J Clin Nutr 1998;68:311-318.

103. Kim JM, White RH. Effect of vitamin E on the anticoagulant response to warfarin. Am J Cardiol 1996;77:545-546.

104. Leonetti HB, Longo S, Anasti JN. Transdermal progesterone cream for vasomotor symptoms and postmenopausal bone loss. Obstet Gynecol 1999;94:225-228.

105. Wren BG, Champion SM, Willetts K, Manga RZ, Eden JA. Transdermal progesterone and its effect on vasomotor symptoms, blood lipid levels, bone metabolic markers, moods, and quality of life for postmenopausal women. Menopause 2003;10:13-18.

106. Komesaroff PA, Black CV, Cable V, Sudhir K. Effects of wild yam extract on menopausal symptoms, lipids and sex hormones in healthy menopausal women. Climacteric 2001;4:144-150.

107. Wyon Y, Lindgren R, Lundeberg T, Hammar M. Effects of acupuncture on climacteric vasomotor symptoms, quality of life, and urinary excretion of neuropeptides among postmenopausal women. Menopause 1995;2:3-12.

108. Carpenter JS, Wells N, Lambert B, et al. A pilot study of magnetic therapy for hot flashes after breast cancer. Cancer Nurs 2002:25:104-109.

109. North American Menopause Society. Estrogen and progestogen use in peri- and postmenopausal women: September 2003 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2003;10:497-506.

110. Al-Azzawi F, Buckler HM, for the United Kingdom Vaginal Ring Investigator Group. Comparison of a novel vaginal ring delivering estradiol acetate versus oral estradiol for relief of vasomotor menopausal symptoms. Climacteric 2003;6:118-127.

111. Buckler H, Al-Azzawi F, for the UK VR Multicentre Trial Group. The effect of a novel vaginal ring delivering oestradiol acetate on the climacteric symptoms in postmenopausal women. Br J Obstet Gynecol 2003;110:753-759.

112. North American Menopause Society. Role of progestogen in hormone therapy for postmenopausal women: position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2003;10:113-132.

113. Utian WH, Shoupe D. Bachmann G, Pinkerton JV, Pickar JH. Relief of vasomotor symptoms and vaginal atrophy with lower doses of conjugated equine estrogens and medroxyprogesterone acetate. Fertil Steril 2001;75:1065-1079.

114. Notelovitz M, Lenihan JP, McDermott M, Kerber IJ, Nanavati N, Arce J. Initial 17beta-estradiol dose for treating vasomotor symptoms. Obstet Gynecol 2000;95:726-731.

115. Steingold KA. Treatment of hot flashes with transdermal estradiol administration. J Clin Endocrinol Metab 1985;61:627-632.

116. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in health postmenopausal women. JAMA 2002;288:321-333.

117. Hulley S, Furberg C, Barrett-Connor E, et al, for the HERS Research Group. Noncardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002;288:58-66.

118. Grady D, Herrington D, Bittner V, et al, for the HERS Research Group. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002;288:69-57.

119. Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, et al for the WHIMS Investigators. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. JAMA 2003;289:2651-2662.

120. Wassertheil-Smoller S, Hendrix SL, Limacher M. Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative: a randomized trial. JAMA 2003;289:2673-2684.

121. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, et al, for the WHI investigators. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women’s Health Initiative randomized trial. JAMA 2003;289:3243-3253.

122. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;362:419-427.

123. Greendale GA, Reboussin BA, Sie A, et al. Effects of estrogen and estrogen-progestin on mammographic parenchymal density. Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Investigators. Ann Intern Med 1999;130:262-269.

124. Erel CT, Esen G, Seyisoglu H, et al. Mammographic density increase in women receiving different hormone replacement regimens. Maturitas 2001;40:151-157.

125. Sendag F, Cosan Terek M, Ozsener S, et al. Mammographic density changes during different postmenopausal hormone replacement therapies. Fertil Steril 2001;76:445-450.

126. Bullock JL, Massey FM, Gambrell RD Jr. Use of medroxyprogesterone acetate to prevent menopausal symptoms. Obstet Gynecol 1975;46:165-168.

127. Morrison JC, Martin DC, Blair RA, et al. The use of medroxyprogesterone acetate for relief of climacteric symptoms. Am J Obstet Gynecol 1980;138:99-104.

128. Lobo RA, McCormick W, Singer F, Roy S. Depo-medroxyprogesterone acetate compared with conjugated estrogens for the treatment of postmenopausal women. Obstet Gynecol 1984;63:1-5.

129. Bertelli G, Venturini M, Del Mastro L, et al. Intramuscular depot medroxyprogesterone versus oral megestrol for the control of postmenopausal hot flashes in breast cancer patients: a randomized study. Ann Oncol 2002;13:883-888.

130. Barton D, Loprinzi C, Quella S, Sloan J, Pruthi S, Novotny P. Depomedroxyprogesterone acetate for hot flashes. J Pain Symptom Manage 2002;24:603-607.

131. Paiva LC, Pinto-Neta AM, Faundes A. Bone density among long-term users of medroxyprogesterone acetate as a contraceptive. Contraception 1998;58:351-355.

132. Berenson AB, Radecki CM, Grady JJ, Rickert VI, Thomas A. A prospective, controlled study of the effects of hormonal contraception on bone mineral density. Obstet Gynecol 2001;98:576-582.

133. Tang OS, Tang G, Yip PS, Li B. Further evaluation on long-term depot-medroxyprogesterone acetate use and bone mineral density: a longitudinal cohort study. Contraception 2000;62:161-164.

134. Orr-Walker BJ, Evans MC, Ames RW, Clearwater JM, Cundy T, Reid IR. The effect of past use of the injectable contraceptive depot medroxyprogesterone acetate on bone mineral density in normal post-menopausal women. Clin Endocrinol (Oxf) 1998;49:615-618.

135. Schiff I, Tulchinsky D, Cramer D, Ryan KL. Oral medroxyprogesterone in the treatment of postmenopausal symptoms. JAMA 1980;244:1443-1445.

136. Albrecht BH, Schiff I, Tulchinsky D, Ryan KJ. Objective evidence that placebo and oral medroxyprogesterone acetate therapy diminish menopausal vasomotor flushes. Am J Obstet Gynecol 1981;139:631-635.

137. Aslaksen K, Frankendal B. Effect of oral medroxyprogesterone acetate on menopausal symptoms in patients with endometrial carcinoma. Acta Obstet Gynecol Scand 1982;61:423-428.

138. Loprinzi CL, Michalak JC, Quella SK et al. Megestrol acetate for the prevention of hot flashes. N Engl J Med 1994;331:347-352.

139. Quella SK, Loprinzi CL, Sloan JA, et al. Long term use of megestrol acetate by cancer survivors for the treatment of hot flashes. Cancer 1998;82:1784-1788.

140. Casper RF, Dodin S, Reid RD. The effect of 20 µg ethinyl estradiol/1 mg norethindrone acetate (Minestrin^TM), a low-dose oral contraceptive, on vaginal bleeding patterns, hot flashes, and quality of life in symptomatic perimenopausal women. Menopause 1997;4:139-147.

141. Shargil AA. Hormone replacement therapy in perimenopausal women with a triphasic contraceptive compound: a three-year prospective study. Int J Fertil 1985;30:15-28.

142. Casson PR, Santoro N, Elkind-Hirsch K, et al. Postmenopausal dehydroepiandrosterone administration in increases free insulin-like growth factor-I and decreases high-density lipoprotein: a six-month trial. Fertil Steril 1998;70:107-110.

143. Talbott EO, Guzick DS, Sutton-Tyrrell K, et al. Evidence for association between polycystic ovary syndrome and premature carotid atherosclerosis in middle-aged women. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:2414-2420.

144. Loprinzi CL, Kugler JW, Sloan JA, et al. Venlafaxine in management of hot flashes in survivors of breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2000;356:2059-2063.

145. Loprinzi CL, Pisansky TM, Fonseca R, et al. Pilot evaluation of venlafaxine hydrochloride for the therapy of hot flashes in cancer survivors. J Clin Oncol 1998;16:2377-2381.

146. Effexor [package insert]. Philadelphia, PA: Wyeth Pharmaceuticals Inc; 2003.

147. Stearns V, Beebe KL, Iyengar M, Dube E. Paroxetine controlled release in the treatment of menopausal hot flashes: a randomized controlled trial. JAMA 2003;289:2827-2834.

148. Stearns V, Isaacs C, Rowland J, et al. A pilot trial assessing the efficacy of paroxetine hydrochloride (Paxil) in controlling hot flashes in breast cancer survivors. Ann Oncol 2000;11:17-22.

149. Weitzner MA, Moncello J, Jacobsen PB, Minton S. A pilot trial of paroxetine for the treatment of hot flashes and associated symptoms in women with breast cancer. J Pain Symptom Manage 2002;23:337-345.

150. Loprinzi CL, Sloan JA, Perez EA, et al. Phase III evaluation of fluoxetine for treatment of hot flashes. J Clin Oncol 2002;20:1578-1583.

151. Guttuso T Jr, Kurlan R, McDermott MP, Kieburtz K. Gabapentin’s effects on hot flashes in postmenopausal women: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2003;101:337-345.

152. Loprinzi L, Barton DL, Sloan JA, et al. Pilot evaluation of gabapentin for treating hot flashes. Mayo Clin Proc 2002;77:1159-1163.

153. Albertazzi P, Bottazzi M, Purdie DW. Gabapentin for the management of hot flushes: a case series. Menopause 2003;10:214-217.

154. Pandya KJ, Raubertas RF, Flynn PJ, et al. Oral clonidine in postmenopausal patients with breast cancer experiencing tamoxifen-induced hot flashes: a University of Rochester Cancer Center Community Clinical Oncology Program study. Ann Intern Med 2000;132:788-793.

155. Goldberg RM, Loprinzi CL, O’Fallon JR, et al. Transdermal clonidine for ameliorating tamoxifen-induced hot flashes. J Clin Oncol 1994;12:155-158.

156. Nesheim BI, Saetre T. Reduction of menopausal hot flashes by methyldopa: a double-blind crossover trial. Eur J Clin Pharmacol 1981;20:413-416.

157. Hammond MG, Hatley L, Talbert LM. A double blind study to evaluate the effect of methyldopa on menopausal vasomotor flushes. J Clin Endocrinol Metab 1984;58:1158-1160.

158. Lebherz TB, French L. Nonhormonal treatment of the menopause syndrome. Obstet Gynecol 1969;33:795-799.

159. Bergmans MG, Merkus JM, Corbey RS, Schellekens LA, Ubachs JM. Effect of Bellergal Retard on climacteric complaints: a double-blind, placebo-controlled study. Maturitas 1987;9:227-234.

160. North American Menopause Society. The role of isoflavones in menopausal health: consensus opinion of The North American Menopause Society. Menopause 2000;7:215-229.